作者：纪光伟
来源：肿瘤资讯
瑞典斯德哥尔摩当地时间3日中午11时30分，年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院颁布揭晓，日本科学家大隅良典因发现并阐明了细胞自噬的作用机制，而荣获该奖项。细胞自噬这是一个非常生疏的名词，将会给肿瘤的治疗带来积极的影响。
一什么是细胞的自噬现象？
比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体（autophagosome）结构，年Ashford和Porten首先用电子显微镜在人体肝细胞中观察到了自噬现象，他们在肝灌流液中加入高血糖素后，观察到肝细胞通过双层膜包裹部分胞浆和细胞内需要降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体,自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体,并最终将所包裹的内容物降解。人们将该现象命名为自体吞噬，简称为自噬(autophagy)，意思是self-eating，就是自己吃自己，细胞自己把自己的一些“零件”“吃掉”。
直到20世纪90年代，日本的大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atg1以及自噬特征蛋白LC3，今年他带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制，这些成就让他获得了年诺贝尔生理学或医学奖。
二人体的自噬之谜
自噬是真核细胞所特有的功能，细胞通过溶酶体降解细胞内物质的过程。自噬常可以分为3类:
1巨自噬(macroautophagy):是由内质网的单层膜凹陷形成杯状双层膜样的分隔膜，进而完全包绕待降解物形成自噬体而降解。
2微自噬(microautophagy):是指溶酶体主动、直接吞噬胞浆成分的一种方式。
3分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy，CMA):能帮助未折叠蛋白转位入溶酶体，胞浆内蛋白质结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中被溶酶体酶消化。因此，它可以有选择性的降解蛋白质。
自噬是溶酶体降解细胞内废弃“零件”的主要途径，我们可以通过对自噬体的检测，可了解自噬体形态和发生过程、分子机制及其在某些疾病，如肿瘤发生中的作用，因此，研究细胞的自噬现象不禁可以进一步探索生命的奥秘，更重要的是为一些疾病的治疗提供新的思路，我们认为，自噬现象将为肿瘤的治疗提供新的手段，是继细胞凋亡(apoptosis)后，生命科学研究的又一热点。
三细胞是如何完成自噬的呢？
大量的科学研究证实，细胞的自噬大致分为三个步骤：
1吞噬泡（Phagophore）的形成：细胞在接受饥饿、某些激素等自噬诱导信号后，在被降解物的周围开始形成脂质体样小的双膜结构，然后不断向两边延伸，形成一个小的类似"脂质体"样的膜结构，然后不断扩张，成为为吞噬泡。
2自噬体（Autophagosome）的形成：随着吞噬泡的不断延伸，将要被降解的胞浆成分，如：受损细胞器及营养成分揽入膜内，然后形成密闭的球状结构，形成了自噬体。
3自噬溶酶体（Autophagolysosome）形成：自噬体与溶酶体发生融合而形成自噬溶酶体，在自噬溶酶体内，自噬体的内膜被溶酶体酶降解，自噬体和溶酶体的内容物合为一体，自噬体中细胞“废弃的零件”也逐一被降解，降解的产物有用的氨基酸、脂肪酸等被输送到细胞的胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。
四细胞的自噬对人体有什么意义？
从上述的过程中，我们看到细胞的自噬，实际上就像废旧汽车被解体的过程，解体后能够利用的利用的资源则被再次利用，对于无法利用的物质则进行销毁，以免造成环境的污染。那么，细胞自噬具有哪些生物功能呢？
1获取营养物质：自噬是人体对营养缺乏、氧化应激、感染等外源性刺激的适应性反应，它通过降解蛋白质和细胞器，来获取维持细胞生存所必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等营养物质，并参与物质能量循环，这是“废物“利用功能。
2达到自我净化：细胞自噬通过降解和重复利用细胞内老旧蛋白质和线粒体、过氧化物酶体等细胞器，达到细胞的自我净化，来维持细胞内环境稳定和代谢平衡，这是“环境“保护功能。
3促进细胞凋亡：自噬既可保护受损的细胞，又可以它作为一种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡，这是清除“异己”功能。
4有利于生长发育：细胞自噬对防治肿瘤、神经退行性疾病、抵抗病原微生物的感染、延缓衰老和延长寿命等方面都有重要作用，这是细胞的修复功能。
五自噬现象与肿瘤研究
细胞自噬在人体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病中都有十分重要的作用，但对肿瘤的研究是目前的研究热点之一。
既往的抗癌药物的研究以有效的、根治性化疗成为现代抗癌药物的目标，许多新的药物开发是焦点在杀死癌细胞，但没有充分考虑肿瘤细胞功能和肿瘤细胞死亡对人体的负面影响。如何做到有效的癌症化疗的同时，对人体的保护性免疫诱导，是值得探讨的问题。但自噬现象的研究，让我们看到了希望，细胞对应激反应有两种相互拮抗的机制，一种是程序性细胞的存活，“自我吞噬”来清除细胞内的废弃物，另一种是细胞凋亡或程序性细胞死亡。
细胞自噬对肿瘤的影响较为复杂，表现为双重作用，既有抑制作用，也有促进作用，在某些情况下可以互相转换。一般情况下，细胞内的活性氧和自噬处于正常水平，这时细胞内的自噬处于低水平，不会对细胞造成损伤。当受到饥饿、营养缺乏、缺氧、药物刺激、细菌感染，以及各种疾病等刺激时，细胞内的活性氧和自噬水平都会显著升高升高，细胞内的长寿命蛋白、可溶性蛋白、受损的细胞器等胞内物质，会被转运到溶酶体进行降解，以便重新利用，以满足细胞所需，利于细胞存活。但当自噬水平过高时，会因过度“吞噬”胞内物而造成细胞死亡。
1自噬细胞的活性与抑制细胞增殖有关：在人乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中，观察到高频率的Becline1单等位基因缺失，在人乳腺癌细胞系MCF—7中，Becline1蛋白的表达下降。稳定转染Becline1促进了细胞的自噬活性，降低了其成瘤能力。而乳腺癌的治疗药物他莫昔芬可以通过激活细胞自噬，由神经介质上调Becline1表达而发挥作用。Persson研究表明放射线可促进肿瘤细胞发生自噬性死亡。
2抑制自噬，增加放化疗的敏感性：大量研究证实，自噬抑制剂可以增强胶质瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、直结肠癌和前列腺癌对放化疗的敏感性，因此，自噬抑制剂与常规治疗联合应用，可以提高放化疗的敏感性。
3诱导自噬：促进肿瘤细胞死亡，如：三氧化二砷可以诱导细胞产生自噬性细胞死亡，从而缓解淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤的病情。促自噬药物替莫唑胺，可以选择性杀灭胶质瘤细胞。Opipari研究发现白藜芦醇可以诱导卵巢癌细胞自噬来辅助治疗卵巢癌。
至于自噬在肿瘤发生中的作用，不同器官的肿瘤，或者同一器官不同类的肿瘤，甚至同一肿瘤的不同发展阶段均有所不同，因此，如何使抗肿瘤药物有效诱导肿瘤细胞产生自噬，继而引起细胞死亡，同时消除自噬对肿瘤细胞的保护作用，是我们值得思考的问题。但通过调控细胞的自噬水平，通过靶向性药物及自噬基因的靶向治疗控制肿瘤的发展，为肿瘤的治疗开辟新的前景。
我们有理由相信，随着对细胞自噬研究的深入，将会有研究出更多肿瘤治疗方法，让更多的肿瘤病人从中获益。
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