近年来肿瘤临床治疗出现一个新的名词-免疫化疗(chemoimmunotherapy),是指将免疫治疗与化疗联合应用,彼此取长补短,可以极大改善肿瘤患者的生存质量,明显提高5年生存率,从而将肿瘤治疗的效果向前推进了一大步!
大量基础与临床的研究结果表明,恰当的免疫化疗能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果,超越了以往认为化疗对免疫系统具有抑制作用、免疫治疗与化疗难以一起应用的传统观念。免疫化疗具有协同抗肿瘤效果的机制是多方面的,一方面化疗可通过增强肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制以及调节免疫应答反应等方式增强免疫治疗效果;另一方面,免疫治疗可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,降低化疗的毒性作用,及时修补被化疗破坏的免疫系统等。
肿瘤的生物治疗以其独特的优势越来越广泛地应用于肿瘤的临床治疗。化疗作为肿瘤三大传统治疗方法之一,通过细胞毒类化疗药物杀灭肿瘤细胞以达到治疗肿瘤的目的,但由于其选择性差和毒性强,且对患者的免疫系统具有极大的损伤和破坏作用。随着肿瘤生物学与肿瘤免疫学基础理论的发展,新近的研究结果表明,免疫治疗和化疗的联合使用在多种肿瘤治疗中取得了较单一疗法更优的效果。大量的研究证明免疫化疗的联合使用具有多项优点,它不仅能逆转肿瘤晚期导致的免疫抑制、提高肿瘤抗原的交叉提呈作用、促进杀伤性T细胞增殖并使其更易杀伤肿瘤细胞,还可以在一定程度上减少化疗的毒性作用以及降低肿瘤细胞耐药性的发生。因此,免疫治疗与化疗的联合使用可作为肿瘤治疗中一种合理方案在未来临床实践中得到广泛重视和应用。
适量的化疗可以提高免疫治疗的效果
1、化疗增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性。
细胞毒性T淋巴细胞通过分泌细胞因子参与免疫应答,并对肿瘤细胞等抗原物质具有直接的杀伤作用。它可通过释放穿孔素、颗粒酶杀伤靶细胞以及通过信号转导启动靶细胞凋亡两种方式发挥作用。不同化疗药物如紫杉醇、多柔比星和顺铂处理肿瘤细胞之后,可增强肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞特异性杀伤作用的敏感性。
2、化疗能增强肿瘤细胞的免疫原性,让免疫细胞更易识别肿瘤细胞。
首先,化疗促进肿瘤细胞表达和释放免疫原性物质。当化疗引起肿瘤细胞的应激反应时,肿瘤细胞可被免疫细胞识别的信号会增加,同时能提高免疫细胞的杀伤效率。其次,化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡。什么是免疫原性死亡呢?就是通过化疗等手段处理肿瘤细胞并引起其凋亡的同时,细胞表面表达能引起机体免疫反应的蛋白分子,从而引发特异性抗肿瘤免疫反应,这一现象被称为肿瘤的免疫原性细胞死亡。
3、化疗对免疫抑制性细胞的清除作用。
肿瘤患者体内存在大量的免疫抑制性细胞,如调节性T细胞和髓源性抑制细胞,虽然它们也属于人体免疫细胞的一个类型,但在肿瘤患者体内却起着“内奸”的破坏作用,对人体正常的抗肿瘤免疫反应有抑制作用。化疗可通过引发细胞凋亡等机制清除免疫抑制性细胞,有利于真正有战斗力的免疫细胞发挥作用。
4、化疗改变肿瘤微环境以促进抗原交叉提呈和抗肿瘤免疫应答。
一些化疗药物可通过抑制肿瘤微环境中不利于抗肿瘤免疫的因素调控肿瘤抗原的表达,以及对T细胞辅助分子的激活和抑制来影响肿瘤微环境,从而有利于抗肿瘤免疫应答的生成。化疗药物用量的多少会对免疫治疗的效果有很大影响,如在单一剂量或无毒低剂量下,一些化疗药物可以促使树突状细胞的成熟和功能提高,从而加强抗肿瘤的免疫反应。在晚期癌症患者治疗中反复使用低剂量环磷酰胺,可明显减少免疫抑制性细胞数量并加强NK细胞和T细胞功能,增强免疫治疗效果。而传统化疗进行的重复循环治疗会引起毒性作用和严重的免疫抑制,使具有抗肿瘤作用的巨噬细胞、NK细胞和效应T细胞的作用受到抑制,影响患者自身免疫系统抗肿瘤的能力。
免疫治疗对化疗的增强效应
免疫治疗不仅能重建人体免疫系统,保护患者机体平衡不受破坏,还能有效解决患者对化疗的不敏感等难题。它能通过增强抗肿瘤的免疫反应提高患者对化疗的敏感性,既能保证化疗疗效又能提高人体免疫力和减少化疗药物毒性作用。
1、免疫细胞可以增强化疗的效果。
大量的临床研究数据显示,免疫细胞与化疗联合应用,其有效率(CR+PR)明显高于单独化疗组。无论是采用DC疫苗、DCCIK或γδT细胞等与化疗的联合治疗方法,对B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、肠癌等肿瘤的治疗中,都显示出联合治疗组患者的免疫功能、生活质量、疾病控制率及生存期都有显著提高,取得了比单独化疗药物更好的效果。
2、细胞因子对化疗的增强效应。
细胞因子可诱导免疫细胞的活化、增殖,激发宿主对肿瘤的免疫反应,是近年来肿瘤免疫研究的新热点。细胞因子联合化疗、放疗或手术治疗可提高治疗效果。目前,用于抗肿瘤研究的细胞因子主要有干扰素类、白细胞介素类、集落刺激因子类等。
3、免疫细胞可以杀伤肿瘤干细胞。
患者体内的肿瘤干细胞是所有肿瘤细胞中的“罪恶之源”,虽然数量很少,但破坏力极大,是肿瘤复发、转移、恶化的罪魁祸首,由于其常常处于休眠状态等特性,无论是化疗还是放疗都对它无能为力,一旦时机成熟,就游走与全身,到处兴风作浪,引起肿瘤的广泛转移和复发,而杀伤性的免疫细胞能够从众多肿瘤细胞中识别和清除它们。
免疫治疗与化疗联合应用在肿瘤治疗中有协同效应。一方面是由于化疗(特别是在低剂量药物作用下)通过增加肿瘤细胞免疫原性、加强抗原的加工提呈、消除免疫抑制相关的细胞等方式,激发特异性抗肿瘤免疫反应;另一方面,免疫细胞和细胞因子通过增强肿瘤细胞对化疗的敏感性以提高化疗效果。免疫化疗是未来肿瘤治疗的发展趋势之一,是肿瘤个性化治疗大潮中的一个重要组成部分。
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