年7月在国际顶级学术杂志《自然》上同期发表两项独立临床试验结果，来自美国丹娜法伯癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队，分别展示了“个性化肿瘤疫苗”在临床治疗上取得的重大突破。这两项研究结果显示，在黑色素瘤患者中，针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，有效激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，使得肿瘤明显缩小或者消失，而且未观察到复发。继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T细胞治疗之后，“个性化肿瘤疫苗”再次引爆免疫治疗新热点。
肿瘤疫苗并非横空出世的新技术
科学家们一直致力于各种新的免疫治疗方法的研发。肿瘤疫苗的概念是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入树突状细胞并诱导其成熟，或直接导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。
早在20年前，科学家就已经开始治疗性肿瘤疫苗的研发，其过程充满了曲折和艰辛，首个被美国FDA批准上市的肿瘤疫苗Provenge，最终也因为成本和有效性的问题，几乎不再被临床使用。从研发策略看，过往的疫苗选择的都是肿瘤相关性抗原（TAA），TAA是机体自身具有的蛋白，只是在癌细胞上大量表达而已，因此病人对这些抗原表现出中枢免疫耐受，无论如何刺激，也不能达到疗效。所以这类被称为癌症相关抗原的蛋白并非理想抗原。
何为肿瘤新抗原？
肿瘤新抗原（neoantigen）通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在肿瘤细胞，又称为肿瘤特异性抗原（TSA）。由于正常细胞不会产生和表达TSA，所以能更安全有效的激发机体免疫反应。上述《自然》杂志发表的两项研究结果，就是通过对肿瘤细胞进行DNA和RNA测序，寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的neoantigen，然后构建个性化的肿瘤疫苗，回输到体内激活免疫细胞，并杀死带有上述抗原的肿瘤细胞。
个性化肿瘤疫苗技术的突破，关键在于neoantigen的检测及预测技术的发展。肿瘤细胞的体细胞突变是随机的，每一例肿瘤患者接受治疗前，都必须检测肿瘤突变，并分析和预测可能作为治疗靶点的neoantigen。
个性化肿瘤疫苗面临的挑战
首先，新抗原的准确预测依旧是构建个性化肿瘤疫苗的最主要挑战，算法是其中的核心。预测哪些癌症突变会导致能被免疫系统识别的新抗原，每个实验室都有一套自己的算法和流程，标准不统一，而且分析相当复杂。
其次，肿瘤疫苗是有生化活性的大分子抗原，再加上佐剂，其成分不是单一的，制备不同于传统意义的抗肿瘤药物。因此，在不同临床试验中，甚至同一试验不同患者个体之间，使用同一个疫苗都会出现差异。
顶级联盟成立只为攻关克难
肿瘤疫苗
个性化肿瘤疫苗如此重要，以至于30多家国外顶级机构纷纷布局和追逐。去年12月份，在美国癌症研究所和Parker研究所的发起下，这30多家顶级机构达成一致，共同成立了新TESLA联盟（新抗原筛查联盟），目的在于共同推进个性化肿瘤疫苗的研究和应用，致力于解决技术难题。
精准免疫
随着对肿瘤-免疫相互作用机制理解的深入、基因数据解读能力的提高、新抗原预测算法的优化等科学认识和技术的发展，基于新抗原的肿瘤精准免疫治疗研究应用也将逐步扩大。衷心希望个体化肿瘤疫苗能够给肿瘤治疗带来新的治疗理念和效果，为人类抗肿瘤事业的成功又增添了新希望。
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图文/叶韵斌、林万松
编排/江小千
