前言
上一篇《CA保护好肿瘤患者的小心脏：肿瘤治疗相关心脏毒性事件的管理（上）》我们就“肿瘤治疗相关心脏毒性的流行病学”、“肿瘤治疗相关心脏毒性的流行病学”等方面简单介绍了肿瘤治疗方面相关心脏毒性事件的概况。接下来我们将介绍如何在肿瘤治疗过程中进行心脏毒性事件的监控、预防，及相关治疗。
心脏功能紊乱监控及心肌损伤的直接证据
一、超声心动图：
超声心动图是化疗前后检测心脏功能的最普遍检查方法，安全可靠，可以用于持续检测心脏功能的变化。而其中比较常用的监测指标包括左心射血分数及心肌应变率。
1.左室射血分数：LVEF是目前最广泛用于评估心肌梗塞、缺血性和特发性心肌病，及蒽环类诱发的心肌病短期及长期死亡事件发生率的独立指标。更多的时候，LVEF作为敏感性指标被用于评估短期内心脏功能减退，因为在长期心脏受损过程中，心室重构等代偿机制会影响LVEF指标对真实受损情况的评估。近期一个大型的前瞻性研究，针对接受蒽环类化疗的乳腺癌患者进行了12个月的治疗后LVEF值随访，98%的患者提示短期心脏毒性事件的发生，但是，经过及时的实时干预，82%的患者心脏功能得以恢复正常。该实验得出结论，化疗后的LVEF值对于患者远期心脏毒性事件的发生具有较为敏感而特异的预测功能。但是化疗后，仅有11%的患者经过积极治疗，LVEF值恢复正常，剩余的89%患者低于基础水平。这就表明，预防LVEF降低的干预策略远比化疗后进行补救性治疗更加有效。
2.心肌应变率：
用于精确测量LVEF值的超声技术在不断革新发展，其中心脏应变率概念的引入得以对球面心肌及组织进行测量，可以发现肿瘤治疗过程中某些早期亚临床表现，可以提供更精确、更早期的心肌受损状况评估。但目前缺少足够的临床实验数据，来支持其在肿瘤治疗中心肌损伤评估的确切性，并且得出的数据因软件及硬件差异，具有不稳定性。所以，这种新型超声检测技术并不能作为肿瘤治疗中的基础检测手段。
3.特殊显像技术：
多门控核素扫描可以排除操作者观察数值的误差，同时更精确的评估左室射血分数，但该检查手段对患者具有放射性。心脏核磁共振扫描技术作为评估心脏容量、收缩期及舒张期功能的金标准，具有较高的准确率，但是费用过于高昂，并不推荐在日常肿瘤治疗中用以连续性观察心肌损伤情况。
二、心脏相关标记物
在过去15年中，心脏相关血液标记物（尤其是肌钙蛋白）一直被用于监测、评估肿瘤治疗过程中心肌损伤情况。对比影像学检查，生物标记物并不受观察者主观影响，但可惜的是，目前对于生物标记物的变化程度、应用时机并没有可靠的应用方案。
1.肌钙蛋白
肌钙蛋白是心肌受损时细胞释放入血的常规蛋白产物，是最早被发现的用于检测心肌损伤的生物标记物。研究表明，肌钙蛋白水平改变发生在LVEF降低之前，可以更早的提示肿瘤治疗过程中的心肌损伤。同时，肌钙蛋白可以在肿瘤治疗过程中提示更多信息：
（1）化疗后肌钙蛋白峰值同远期LVEF降低程度直接相关；
（2）可以对化疗后患者进行危险分层，以指导后期继续的化疗方案实施；
（3）可以尽早识别易于发生心肌损伤的肿瘤患者，从而进行提前干预；
（4）对于阴性患者，避免更长期的心脏时间的监测。
一项共纳入名乳腺癌患者的临床试验研究，在化疗前、化疗3天后及化疗3个月后分别监测了肌钙蛋白水平。化疗后肌钙蛋白水平正常的患者，同样LVEF也无明显降低，远期心脏事件发生率只有1%；相对的，肌钙蛋白升高的患者，远期罹患心脏并发症概率大大增高。值得特别指出的是，对比肌钙蛋白短期升高，化疗后肌钙蛋白水平持续升高1个月及以上的患者，LVEF值降低水平及心脏恶性事件发生率都大大提高（37%vs84%）。
2.高灵敏度肌钙蛋白
随着检验技术的提高，目前最新的肌钙蛋白检测水平灵敏度较前明显提高，可以发现更微小水平的差异。其临床价值与传统肌钙蛋白相当，但灵敏度提高明显。
（1）尿钠肽
在成人及儿童肿瘤患者中，发生化疗相关性左室功能减退的患者均检测到不同程度的尿钠肽水平升高。但不幸的是，众多临床试验研究并没有找到BNP水平异常同心脏功能异常的直接相关性。这可能是由于，化疗药物可以在不影响左室功能的前提下改变心脏容积，从而导致BNP水平异常升高。一项新的多中心前瞻性临床研究，正在进一步探讨BNP及BNP前体升高水平同化疗相关心脏事件发生率的关系。
（2）其他相关生物标记物
近年来，一些小样本临床研究，同样探讨了其他生物标记物同肿瘤治疗过程中心脏功能受损的相关性，其中包括血管内皮损伤因子（组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制剂1型、可溶性细胞间粘附分子-1、循环内皮细胞）、心肌缺血的标志物（脂肪酸结合蛋白），以及炎性反应相关氧化应激产物（谷胱甘肽过氧化物酶、超敏C反应蛋白、白细胞介素）。尽管这些标记物在肿瘤治疗中有不同程度的改变，但是同心肌损伤的关联性并不明显。
化疗相关心脏毒性的临床管理
一、预防性心脏保护药物的使用
众多心肌保护药物在实验室中被证明可以在化疗过程提供心肌细胞防御作用，且并没有临床试验证明，这类药物同化疗引发的心脏毒性损伤直接相关。不过，也有不少诸如右丙亚胺、β受体阻断剂、ACEI、他汀类药物和醛固酮拮抗剂，已证实在蒽环类或曲妥珠单抗治疗中可以起到心脏保护作用。
1.右丙亚胺
右丙亚胺（右雷佐生）已被证实在不同实体瘤的成人、急性淋巴细胞性白血病患者，及尤因肉瘤的儿童中，可以显著降低蒽环类相关的心脏毒性。大量证据表明，化疗过程中服用右丙亚胺可以显著降低心衰发作的可能。尽管目前大量临床证据支持化疗过程中进行右丙亚胺的治疗，但是该理念并未被广泛接受，ASCO只在接受大剂量（超过mg/m2）阿霉素治疗的远期转移乳腺癌患者中建议常规应用右丙亚胺。
2.β受体阻滞剂
卡维地洛，一种常规用于心衰及左心功能障碍治疗的非选择性β受体阻滞剂，临床试验证实，其在阿霉素化疗过具有可靠的心脏保护作用。另外一种选择性β受体阻滞剂，奈必洛尔，在一项乳腺癌的RCT实验中同样被证明可以有效保护心脏功能，接受蒽环类药物化疗药物的患者中，实验组左室射血分数及NT-proBNP水平长期无明显改变，而对照组中LVEF明显降低，而NT-proBNP水平升高。
3.ACEI和ARB
在近期一项纳入49名接受表柔比星化疗的患者中，1周前开始预防性应用使用替米沙坦的实验组，心肌损伤参数均无明显改变，同时该实验也检测了ROS及IL-6水平改变情况，间接表明替米沙坦保护心肌作用同拮抗化疗药物的炎性作用相关。另一项针对接受高剂量蒽环类化疗的乳腺癌患者的临床试验，对化疗后肌钙蛋白显著升高的受试群体进行了分组，接受蒽那普利（ACEI类药物）组及对照组，长期随访结果提示，实验组LVEF并无明显改变，相反，对照组群体的舒张期及收缩期容量明显减少。
4.他汀类药物
他汀类药物具有抗氧化、抗炎性作用，同时可以降低低密度脂蛋白（LDL）水平。动物实验表明，氟伐他汀预处理的动物模型可以明显降低蒽环类化疗药物的毒性作用，主要机理可能同抗炎抗氧化作用相关。一项小样本临床试验表明，在40名初始LVEF水平正常的患者中，化疗过程中接受阿伐他汀治疗的患者LVEF水平未见明显改变，而对照组中，8%的患者发生了心脏毒性事件。
5.醛固酮拮抗剂
近期一项共纳入83名接受蒽环类化疗药物乳腺癌患者的实验表明，接受螺内酯药物治疗的患者，LVEF无明显降低，同时TnI水平及NT-proBNP水平同样未见明显改变，舒张期功能无明显减退。
二、相关治疗方法
1.ACEI及β受体阻滞剂的作用
目前，肿瘤治疗相关性心肌病的治疗尚缺少足够的临床试验数据支持。因为，该类患者常常会因为合并心肌病而被排除在大型RCT试验之外。所以，我们只在少数小样本回顾性分析中可以得到ACEI及β受体阻滞剂的使用情况。在位蒽环类药物所致左心射血分数降低的患者中，依那普利被用于尝试性治疗心功能减退，结果提示，从检测到LVEF值降低，到开始使用依那普利的时间段，对心脏功能的远期恢复尤为重要，2个月内接受药物治疗的患者，64%LVEF值得到回复，2个月后接受治疗的患者中该比例显著降低，而6个月才开始治疗的患者，几乎全部发生永久性心脏功能减退。另一项更大样本量的临床试验结果同该结果一致，蒽环类药物所致左室功能减退的患者中出现临床症状后，接受了依那普利联合卡维地洛或比索洛尔的治疗，其中82%患者在平均3-12个月之间心功能得到恢复。
2.QT间期延长的处理
QT间期延长可发展为诸如尖端扭转型室速等致死性心律失常，一直作为临床上药物诱发心律失常风险评估的重要信号。但是在实际肿瘤治疗方案设置时，肿瘤患者原发病的治疗获益可能远远大于QT延长（有时甚至是显著延长）所带来的突发心律失常的风险，在实际临床治疗过程中我们需要仔细平衡。当患者既往有QT间期延长病史，或正在服用抗心律失常药物，或罹患慢性心功能不全、心动过缓，或甲功异常时，需要仔细监测患者化疗过程中心电图的变化情况。
3.高血压的管理和治疗
目前，肿瘤学家以及心脏病专家之间已达成共识，VSP抑制剂等所致肿瘤治疗过程中的高血压需要重视并进行合理监管，早期治疗过程中高血压的积极干预，可以有效的避免心功能异常的发生。实验证明，行TKI和VEGF治疗时，如果收缩压大于、舒张压大于mmHg，则有很大可能合诱发心血管并发症。所以，推荐临床上反复检测血压变化，同时积极干预，以降低并发症的发生概率。
4.肿瘤患者抗凝药物的使用
静脉血栓形成是肿瘤患者重要的死亡原因，接受化疗药物及抗血管生成药物治疗的患者比正常群体发生静脉血栓的概率高八倍。多个随机对照临床试验表明，在长期卧床接受化疗药物治疗的肿瘤患者中，使用低分子肝素，可以起到明显的预防血栓形成的作用。但是在一般情况下，ASCO并不推荐化疗中常规使用低分子肝素等抗凝药物，因为降低血栓风险的获益并不确定，反而有提高出血概率的风险。Khorana实验表明，在某些高风险患者中（评分≥3，见图表）推荐预防性低分子肝素使用。
总结
肿瘤综合治疗策略升级，使更多的患者生存获益明显延长，但相对应的，肿瘤治疗相关的心脏损伤却在影响着肿瘤患者的远期生存情况。肿瘤治疗可以产生短期或长期心脏毒性作用，通过一些特有的指标可以为我们提示损伤的发生与发展，而及时预防性使用相关药物可以阻止心脏功能进一步衰退。即便在发生了心脏功能减退的情况下，合理的治疗也可以使大部分人恢复正常的心脏功能，减少对远期生存的影响。本文系统的回顾了现在已有的临床试验数据，希望能为大家就肿瘤治疗过程中心脏事件的管理、监控、预防与治疗提供切实可行及专业的意见。
CA:ACancerJournalforCliniciansJuly/August,6作者：GiuseppeCurigliano等
编译：医院协和大学出版社特约译者孙浩
原文刊载于CA:ACancerJournalforCliniciansJuly/August,6;66:-
投稿邮箱：ninglei
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