标准治疗改变的关键优势是它可以允许小的研究和可能加速药物发展
1979年 who建立了第一个国际认可的影像评估实体恶性肿瘤治疗疗效标准,该标准需要2维影像和计算肿瘤负荷实体瘤客观反映评估标准(objective response evaluation criteria in solid tumours,recist)建立于2000年(版本1.0),2009年更新(版本1.1)与who标准相比,recist 使用1维影像评估部分反应率定义为特定数量的可测量病灶最大径总和减少30%,设计这些标准是用来为国际研究院间提供客观的、统一的、可靠的方法显示试验中肿瘤负荷的改变
误差α为0.05,20个研究中有一个研究问同一个问题就有可能因独立机会致阳性结果,但不肿瘤医院网上挂号依赖于任何真正的临床获益因此需要外部验证和平行于其他研究的解释试验设计的关键是检查什么是对治疗反应的合理差异、什么是有价值的临床效益的定义一些研究者建议寻找大的靶向获益,因此需要改变患者目前的治疗实践然而,小样本可能增加统计的不确定性及忽略了那些适合临床实践的微弱获益,因此需要权衡
而且,在统计学刺激下,统计模拟评估两个治疗优势试验表明:与传统的试验相比,小样本大小和高α值导致长期生存获益这些因素尤为重要,因为癌症成为罕见的亚实体的集合暗示了试验募集和试验总体的大小尽管试验结果是有意义的,但从临床角度来看获益可能很小
客观反应率通常是加快结果认可的代替终点例如,经药物测试后的药物被认为优中山大学肿瘤医院于当前治疗可用的药物,若被加快认可则可允许将其快速运用到患者身上,进一步检测该药可能的实际效益的加固试验也将完成实际上,与肿瘤范围缩小相比,治疗反应的持续期与临床更相关,尤其是在生物制药的年代因为许多新药更多的是抑制细胞而非细胞毒导致疾病不稳定,患者的客观反应率可能较低,但可显示明显的pfs和os获益
ct上肿瘤密度减少并且有超过15%或10%的肿瘤缩小2个月要比recist评估的治疗反应更有敏感性、特异性抗肿瘤生成药物通常与肿瘤中心形成空洞及坏死相关,这就使得准确的评估临床反应和肿瘤进展具有挑战此外,因为许多靶向治疗为抑制细胞生长而非细胞毒,在治疗起初肿块缩小也许并不明显疾病稳定、反应延迟、或临床反应后暂时膀胱肿瘤的早期症状的肿胀都是较为常见的结果
总生存期是精确的终点,可以显示患者在经过固定时期后的生存时间代替终点可以间接评估临床获益的作用,因为与总生存期相比它们可以在更短的时间内大致获得成果;然而,它们通常是从试验数据中外推结果的,因此有误导结论的风险代替终点的定义是复杂而矛盾的因此,代替终点一般倾向于作为临床终点而存在
埃罗替尼用于胰腺癌显示了相对风险降低18%(p = 0·038),换句话来说就是,患者中位总生存期不到2周的改善统计解释的临床价值是很重要的置于临床价值的环境中解释统计是很重要的fda批准的药物在过去10年里的总体效果很差,只有中位生存期2.16月和pfs 2.15 月的获益
临床试验的最佳终点应该具有以下特征:依靠长期甲状腺肿瘤能治好维持治疗;可能有轻度的副作用、长期来看可能损害生活质量,但比短期化疗的影响范围小但是患者的生存获益很难显示,因为疾病进展后仍有有效的(或可供选择的)治疗可选parp抑制剂似乎有临床意义,但客观的定义和评估此效益仍然很难病人疾病进展延迟可能会减少情绪困扰,但需要权衡药物毒性和病人的喜好此情况下强调了显示什么治疗可以使患者总的生活质量更好并能够控制症状的困难在维持治疗中总生存期可能不是最好终点,这就提出了试验终点选择问题的重要性
健康相关的生活质量被定义为疾病对个体身体、心理、社会、躯体功能和总体幸福感的影响症状控制指一个或多个症状的缓解,与健康相关生活质量几乎相似但不应与之混淆fda 认为症状的改善可肿瘤相关抗原199以直接评估患者的临床获益,也是药物审批重点考虑的肿瘤研究与治疗欧洲组织(european organization for the research and treatment of cancer,eortc)对传统评估方法的改善:生活质量核心问卷30(quality of life questionnaire-core 30,qlq-c30)和肿瘤治疗的功能评定( functional assessment of cancertherapy),现在这些包括了更多的肿瘤、治疗和特异性症状分数
例如,在前列腺癌治疗初期psa浓度升高,骨扫描也错误的显示疾病进展为了解释骨扫描复发(也就是爆发),指南推荐延迟疾病评估和psa浓度肿瘤转移相关基因检测直到第一个12周的治疗,除非有连续的进展迹象recists的建立是由于当时主要的可行治疗是细胞毒化疗 临床实验显示用此标准在归纳新的靶向治疗、生物治疗、免疫治疗上具局限性,大部分由于影像上显示的肿瘤体积在显示当前活性肿瘤的数目上很差例如,在胃肠间质肿瘤,根据recist1.0评估就低估了伊马替尼的反应
图1.肿瘤试验中使用的临床终点(经美国肿瘤协会的允许改编自matulonis 和其同事的研究)
试验中合适的终点依赖于临床环境,并需要谨慎的解释难题是怎样明智的使用这些终点改善患者结果,定义肿瘤间和患者间的异质性,并具有临床意义理想的临床终点应该是为患者带来有形的获益,其本身就是一个挑战生活质量评分需要细致的中山大学肿瘤医院评估和类似于临床反应评估获益或生活质量无改善所用的标准和指南需要改善健康相关生活质量的分数和减少以姑息为目标的2和3期临床试验的药物毒性,这些都是基本原则,并且是重要的终点受限的是当前实践中本办法的重复性和有效性
用统计分析和相关性模型来评估pfs和os之间的一致性,发现当进展后的中位生存期很短(将年龄、生活能力评分、及性别均考虑在内(风险比[hr]1.7;p=0.01),早期即对患者采取缓解措施可改善转移性非小细胞肺癌患者的生活质量和总生存期(8.9月 比 11.6月;p=0.02)尽管受限于肺癌,但此研究显示,在研究治疗期之外的变动也可能影响患者进展后的生存
当药物用于一般群体和有并发症的患者时,其在临床试验中的轻微获益可能会减少,肿瘤相关巨噬细胞甚至会增加毒性随机对照试验在探查或排除病人是否受益于药物中是必不可少,但应紧随观察研究或售后研究去定义一般群体的毒性和有效性
客观反应率包括部分或完全缓解的患者比例,尽管任何效应都归因于药物效果,反应和临床获益的关系是不清楚的且易受评估错误的影响当与合适的生物标志物相配合时,一些生物制剂已显示明显的、快速的肿瘤反应和客观缓解率,这强调了特定靶向药物认知的重要性
在一些试验中至第二次或第三次进展期已作为总生存期的代替终点 (图1),并被欧洲药品机构作为一个可行的终点用于注册临床药物试验至第二次进展期定义为从任意时间到客观的疾病进展 (或死于任何原因),至第三次进展期定义为从任意时间到客观的第三次疾病进展(或死于肿瘤医院任何原因)这对患者疾病进展后临床获益的保存提供了信心,因为观察到的获益是持续的并且可以影响后续反应的治疗
健康相关生活质量的评估是试验的重要组成,至少作为第二结果,作为系统治疗的亚组成仅赋予了症状缓解显示生活质量改善是很重要的,尤其是os增殖很小的时候一项比较三药联合治疗(5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)与吉西他滨单药治疗胰腺癌的研究显示了健康相关生活质量作为临床试验终点的重要性,因为在权衡3药联合的生存获益和3或4级药物毒性时,健康相关生活质量经三药联合治疗后有所改善健康相关生活质量的解释相当具挑战性,因为其评估是经过客观定义的,在患者中也很难总结而且个体患者有意义的获益可能被总的获益评估所掩盖
疾病稳定通甲状腺肿瘤常不作为治疗反应的评估标准,但是可以指导继续治疗检索的一个试验包含一组未接受任何积极治疗的患者,这些接受安慰剂或最佳支持治疗的晚期实体瘤患者约有25%实现了病情稳定(范围为 0-67%),许多肿瘤标准的生长率刚好符合疾病稳定的定义如果疾病稳定不能纳入试验设计,只有当它有临床意义或生存期延长(最少6月)时才应该完成,但是在解释统计结果时需谨慎,尤其是那些生长缓慢的肿瘤
影像学进步
与总体生存期不一样,试验终点如pfs和ttp较少受后续治疗、姑息治疗及并发症的影响与死亡相比,疾病进展期仍作为试验终点,但是需经过不连续临床和放射学评估的鉴定和评价,其结果很依赖这些检查的时机在日常实践中,临床疾病状态是由临床、生化、放射因素等建肿瘤医院网上挂号立的,而由放射学评估单纯评定的试验结果会有更强的客观性
介绍:
肿瘤治疗的目标是能够让患者比没有接受治疗活的更长、更好相应地,评估疗效的金标准是有统计意义、以及总生存期(overall survial,os)、生活质量或肿瘤相关症状减轻等临床意义的改善然而,问题是谁来定义临床意义,因为在患者、医生、监管机构之间的选择存在很大的变化
技术的运用
2期试验的客观反应率与3期试验的成功相关一项对6种类型肿瘤的89个靶向治疗的检索显示客观反应率与高的无进展率相关,并且可以预测重大的药物审批(p=0.005)在转移性乳腺癌中,患者接受化疗获得的客观反应可以预测患者的生存期(p疾病稳定
基于此,一些终点,如无进展生存期(pfs)和至肿瘤进展时间(t山东肿瘤医院ime to progression, ttp)等用于临床试验,因为它们与总生存期相比,能够更快的提供评估治疗效果的差别然而,它们本身能否成为有意义的结果,还只是单纯地作为总生存期和疾病控制的替代终点,仍未有统一的认识
同时,代替终点的病人管理也得与以前的试验相似最后,将观察期内至代替终点中发生的严重的、有害的副作用的出现与临床终点的时间相比在实践中,不确定性也涉及到这些问题例如,通常对新治疗方案的长期毒性知之甚少由美国fda更新的靶向治疗数据显示:39%的严重药物副反应和39%潜在的致死性副反应在随机实验中未描述,49%的严重药物副反应和58%潜在的致死性副反应在起初的药物中未描述
fda已批准客观反应率作为肿瘤治疗试验肿瘤转移相关基因中的代替终点,并用于突破性试验加快药物的批准一项从1990到2002年的fda药物批准的研究,显示26/57个常规批准是基于肿瘤反应,9项是因为肿瘤相关症状的改善
pfs和上报的个体患者的结果是治疗的基本目标,但现在缺少探讨他们关系的医学文献予最佳支持治疗的晚期结直肠癌患者伴或不伴帕尼单抗治疗的研究分析显示了健康相关生活质量、疾病症状和pfs都存在统计学意义该研究的学者假定临床获益是由于肿瘤生长停止,有10%的患者获得完全缓解并且有27%进一步实现了疾病稳定在索拉非尼治疗肾癌,吉西他滨和卡培他滨治疗胆管癌中也有相似的效果
另外一项研究也显示了相似的结果在那些接受当前治疗的患者人群中,药物的高反应率已作为药物批准可靠的、强硬的标准tsi甲状腺肿瘤吃什么好mberidou及其同事报道了基于单臂研究的31个药物批准被撤退我们需要谨慎的是单臂研究中的患者也许没什么并发症,或比目前的试验有更好的支持治疗,这些使得可能不准确的显示任何获益的大小
一项112例随机对照试验显示评估健康相关生活质量的方法与研究明显不同尽管健康相关生活质量是个体患者的特点,但这些研究仅有25%报道了个体患者的评分组间意义或中位数的不同会掩盖个体治疗的获益仅21%的研究定义了什么组成了对缓解治疗的反应,13%报道了反应的持续期,仅 4% 进一步认证了对缓解治疗有反应,但是在后期对患者的重新评估后目前发布的案例很少显示之前的健康相关生活质量的评估和症状控制已起初用于药物基金决定,但是这些因素必须缓解治疗试验的组成膀胱肿瘤的症状,并被监管机构认为是重要的
设计一个临床试验,决定使用代替终点前必须考虑到两点,即:试验期更短(比设立的临床终点可能更快的得出结论)、代替终点从历史的试验数据中外推出的结论的不确定性可能增加如果不确定性超过了试验期更短的优势,那么它将不能作为代替终点,因为这可能不能真正反映患者的临床结果但是,如果有证据表明代替终点是获益的,还应考虑其他因素,如治疗效果的生物机制可能影响代替终点
妇科肿瘤国际组织(the gynecologic cancer inter group)已将监测卵巢癌治疗中ca125浓度作为指南(一种标志物在一些肿瘤中可能会升高)但这些通常是治疗的附带结果并且不用于定义疾病进展在前列腺癌中,前列腺特异性甲状腺肿瘤手术抗原(psa)用于判断疾病进展或反应的标志物,常与生活质量评估联合 ,因为许多患者通过影像学标准无可数的病灶
客观反应率
关于os和pfs作为临床试验结果评估的观点是两极分化的治疗有效性定义为:与没有接受治疗的患者相比,有临床意义的获益是客观上使患者生存更长或更好,或两者兼有这一疗效的评估可能显示在症状的改善、或疾病进展终点的改善需要将疾病和治疗特征(预后、侵略性疾病、症状和抢救治疗)应用到试验设计中以便定义合适的终点
pet探查肿瘤大小变化的敏感性和特异性可能通过使用新的影像试剂而改善,可能改善疾病分期及鉴定出适合特定靶向治疗的患者在神经内分泌肿瘤,生长抑素受体成像用于分期和鉴别出受益于放射性同位素示踪的外阴肿瘤图片类似物 [??y] dotatoc 和 [¹??lu]octreotate和edotreotide的患者
pfs是不完美的结果评估但却是临床试验设计的中心对于某些类型的肿瘤,pfs的改善也许不能显示患者真正的获益,因为pfs代替os并不常见、也许依赖于治疗环境还由于其它一些原因,pfs的临床获益也许不能转换为os的临床获益第一、后续治疗可能减少起初的获益第二、在某些肿瘤中有明确肿瘤进展(肿瘤负荷改变)也许不足够改变死亡的时间第三、延长对靶向治疗的暴露时间可能导致肿瘤进化并显示不同的表型,这样,抵消了从治疗中获取的最初获益
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recist
仍需探索出新的疾病进展指示物,在未来有可能会动摇传北京大学肿瘤医院统的临床反应定义在一些肿瘤中,循环肿瘤细胞被假定为提供疾病治疗期间状态的实时特征,在转移性乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中显示了预测和预后的价值 在转移性乳腺癌,循环肿瘤细胞的数量显示更具繁殖性,和早期的放射学评估(who 标准)相比与患者的生存更相关
在前列腺癌,循环肿瘤细胞计数比psa浓度减少更好的预测患者的总生存期(p统计注意事项
os由pfs和疾病进展后的生存期组成,在临床试验中,潜在的干预包括患者疾病进展后交叉到另一个组,接受以下方案:换一种药物治疗、继续使用相同的药物(如果它有改善症状的好处)、或没有进一步治疗这些选项的异质性使其很难评估最初干预对整体生存效果的影响(如果真的存在),由于每个后续干甲状腺肿瘤术后饮食预因素都很复杂
临床试验中的终点设计:
总生存期作为治疗结果的评估是明确的然而,作为治疗获益的明确标志是有争议的细胞毒药物疗效的改善和新的治疗方法的出现,以及对疾病生物学更好的理解,意味着现在的某些癌症行为像慢性疾病监测临床试验总生存期的不同非常复杂,因为复杂的结果与试验持续时间、成本、样本大小和疾病进展后治疗的选择相关而如果将癌症作为慢性疾病,新的治疗方法则需要对病人有临床意义的结果,如提高生活质量、控制症状和治疗耐受
癌症是具有不同自然史和临床特点的多种疾病因此,试验设计需要适应疾病的内在属性和患者的人群特点以确保有意义的临床结果这种方法将有助于鉴定那些可以从治疗获益的小的同类亚群作者检索了现在基因类肿瘤相关物质肿瘤临床试验中使用的临床结果评估,并评估了现代肿瘤学环境中的这些实践
代替终点如pfs(图1)常用于评估总生存期,但是代替终点是否能够评估临床获益(如患者症状控制或减轻)仍需考虑pfs是最常见的代替终点,通常定义为从任意时间到肿瘤进展或死亡的时间然而ttp定义为从任意时间到疾病进展、不包括死亡疾病进展的准确时间由独立的临床评估或影像学评估建立,也决定于肿瘤的生长率
新的进展
循环肿瘤细胞核dna
临床结果的准确判定要依赖于评估它们时使用的方法的强大日常实践中常使用临床、生物医学和放射科来评估患者,但是传统中的试验,实体瘤的反应,都仅基于影像学方法试图确保客观性另外,对放射科结果标志的非依赖中心和客观的检索越来越什么是外阴肿瘤需要然而,尽管此标准与评估偏倚相关使用疾病进展生物医学标志物来决定临床结果是有限的,并且几乎不单独于其他的评估方法
其他终点
生活质量
无病生存期或无事件生存期
加拿大多伦多的玛格瑞塔公主癌症中心wilson教授于2015.1在lancet oncol杂志上发表综述,讨论了肿瘤治疗中使用的试验终点的测量、评估、获益和局限性许多利益相关者均受影响,包括监管机构、行业合作伙伴、临床医生、最重要的是病人
编辑:xingfengling
实际上,肿瘤缩小的患者与无缩小的患者相比应该更有可能显示症状获益与特定的截值相比,认为肿瘤反应作为病情的连续变量更具信息性,且与患者生存相关性更好然而,研究显示,当与recist评估相比,医科院肿瘤医院使用此方法评估肿瘤反应来预测患者结果并无改善评估的时机必须能够反应治疗的生物机制及反应的预期时间,因为有些肿瘤在反应出现前,可能在治疗开始后出现轻度的进展
理想的肿瘤治疗应该是让患者活的更长、更好,肿瘤临床试验终点应显示患者生存或生活质量有临床意义的改善可选择的终点,如无进展生存期(progression-free survival,pfs)、无疾病生存期(disease-free survival,dfs)和客观反应率(objective response rate,orr),已经用于识别临床试验的早期获益,但他们是否能够真正的作为代替终点的有效性是有争议的
索拉非尼在肾细胞癌中只有少于11%的客观反应率,但是仍甲状腺肿瘤症状有明显的生存获益类似地,在肝细胞癌中,接受索拉非尼治疗的患者仅有2%的客观反应率;然而,中位总生存期(10.7月 : 7.9月)和至肿瘤进展期(5.5月 : 2.8月)都显示了有统计意义的改善在难治性非小细胞肺癌中(nonsmall cell lung cancer, nsclc),厄诺替尼仅有8.9%的客观反应率,但是在os上有统计学意义(厄诺替尼6.7月 : 安慰剂4.7月)
在开始辅助治疗时,治愈是治疗的目标在注册临床抗肿瘤药物试验中已批准无病生存和无事件生存作为代替终点通常用来显示总生存期获益的时间是不切实际的;因此,无病生存和无事件生存是可以接受的替代终点并且与临床相关这两个终点显示病人无疾病的持续时间
在肿瘤试验中,p值仍然是评估结果是膀胱肿瘤电切术否为偶然的主要值在大多数试验中,p值通常设为0.05,因为大多临床医生较愿意接受结果为5%假阳性的概率问题随之产生,是否存在这样的情况:临床医生可能愿意接受增加的假阳性风险,如果能够获得更多有意义的临床获益目前, 临床医生的确接受增加的风险,如果患者的临床获益是实际的,尤其是在可供选择的是有限情况下(例如,仅基于2期数据,迅速将克唑替尼用于alk阳性的肺癌患者)
类似的结果也可见于免疫治疗药物,如治疗转移性黑色素瘤的伊匹单抗,在经过一段时期的肿瘤爆发或假性进展后可能出现肿瘤反应因此,创立的了改良的免疫反应相关标准去最佳的评估肿瘤反应或进展,但是这些标准作为代替终点需要认证和评估
至疾病进展期或治疗
例如,在转移性胆肿瘤相关基因的功能囊癌这个几乎无治疗可选的疾病中,其中位总生存期不到1年,所以总生存期的小幅延长都可能是临床获益而在一个惰性疾病中,如卵巢颗粒细胞瘤,其中位总生存期超过15年并倾向于晚期复发,故短期内用总生存期来检测治疗获益是不现实的,更多的客观衡量临床有意义的获益倾向于症状或生活质量的改善
由于治疗诱导的纤维化或坏死致活性肿瘤组织变异在传统的ct上很难看出人们对(¹?f-fdg) pet的兴趣越来越多,动态对比也增加了mri区分活性和非活性疾病的能力一般认为经过1个或2个周期的化疗后再行pet扫描能够比recist更好的显示预测的淋巴瘤反应,并且更好的作为一些靶向治疗的肿瘤反应标志
临床试验结果是提出问题的适当反映预先计甲状腺肿瘤手术划的统计分析为确定试验结果提供一个重要的方法事后检验分析,虽然对生成假说很有用,但易受偏倚影响统计数据为评估证据的力量提供一个正式的框架,来但有意义的结果仍然有错误的风险声称概率真实的研究主要依赖于研究实力和偏倚、先前概率的真实性、统计意义的显示许多调查人员都会问一个相似的问题,即高概率可能致一个不正确的结果
总生存期和代替的终点
对无疾病活动期或无疾病相关症状的患者进行维持治疗给定义和研究临床获益增加了挑战在卵巢癌中,parp抑制剂的使用显示设计合适的试验终点体现(或排除)患者的生存结果改善也较难parp抑制剂的试验显示了单药治疗临床上令人信服的效果,尤其是生殖细胞系brca突变的女性,在维持治疗期甲状腺肿瘤症状持续使用这些药物已看到了持久的效益然而,已知这些病人的疾病一般对化疗反应较好,在中位生存期5-7年里可能有多达十个不同线的治疗因此在该试验中设计显示总生存期获益是相当具挑战的
其他的代替终点包括:辅助治疗试验中的无疾病生存期或无复发生存期、客观反应率、至疾病进展期新的靶向药物治疗允许使用患者间的至疾病进展率来比较新干预措施与之前治疗的反应但这些措施易受测量误差、评估和失访偏倚的影响
患者完成问卷的能力是有偏倚的,因为要依赖于评估的时间和疾病发生的轨迹时间 患者健康相关生活质量的改变可能与患者正在进行的治疗无关,而是疾病进展的症状或之前治疗的后果对nsclc患者的一项试验显示了后续药物治疗所致健康相关生肿瘤相关抗原活质量更严重的损伤患者也很有可能因为其问卷与其他对治疗反应很好的患者的问卷不相同而备受坏消息的打击;还有,药物毒性和获益对一个30岁的患者而言是可以接受的,而对一个80岁的患者则截然不同健康相关生活质量的评估需要与客观反应率和总生存期等终点的评估一样强硬
客观评估患者有意义的获益是试验设计的至高点,评估的结果需要适合患者群体的疾病和治疗的程序试验和终点需要进一步改进来反映人们对疾病生物学日益增加的理解,疾病反应和获益的预测指标,临床医生需接近和填补这一鸿沟
与至第二次进展期相比,至第二次后续治疗期或至死亡可能更接近临床实践(因为假说认为后续治疗开始于疾病进展而非药物毒性),并且更容易评估尽管如此,因为患者异质膀胱肿瘤能活多久性和疾病进展后选择的治疗,这些偏倚都可能影响结果,但理论上程度低于总生存期作为主要结果评估
治疗反应测量的多变性仍然是个难题一项关于nsclc的研究显示组内观察有9.5%误将未变化的病灶归纳为进展病灶,组间观察有29.8%误将未变化的病灶归纳为病灶进展怎样显示患者的临床状态与根据recist标准定义的疾病进展或部分反应变化的关系极具挑战根据recist标准,肿瘤大小19% :21%似乎不会导致症状的改变,但这是疾病进展的定义标准另外,患者肿瘤缩小29%与肿块生长19%的结果应该不一样,但更据resist标准两者都是病情稳定
当然,代替终点能否作为临床终点仍存在争议prentice标准为代替终点的有效性提供了指南,并帮助描述干预和终点利医科院肿瘤医院益的关系此项有效性的关键标准是假设代替终点的干预效果也可以导致临床终点有意义的改变
例如,nsclc住院患者对吉非替尼的反应(不是化疗)在pet上的显示与治疗后的解剖反应、pfs、尤其是os相关因为,¹?f-fdg 的摄取与肿瘤的细胞数量相关,通常对肿瘤治疗反应要比肿瘤大小减少更快结合pet作为前线方法去评估肿瘤对治疗反应的试验仍需要认证并非所有的疾病对¹?f-fdg pet都具有高反应,并且肿瘤细胞早期的葡萄糖摄取增加并非是所有靶向治疗反应的必要预测,如在mtor抑制剂中看到的一样
试验终点易出现误差和偏倚,因为它们是对连续时间内的对照组和干预组肿瘤偶然事件的评估此外,从分析中排除那些失肿瘤访的或开始接受新治疗的患者,这些都存在偏倚在治疗组和对照组中的审查不平衡也将影响结果例如,bolero-2的研究结果显示治疗组中24%的患者与对照组中6%的患者都在接受非连续的治疗;因此,以起初的pfs决定正真的疗效很困难大多的统计模型假设:审查的患者与未审查的患者的预期生存期相同
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