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当前肿瘤分子靶向药物家族不断发展壮大，无疑将为肿瘤个体化治疗提供新思路，但面对琳琅满目的肿瘤分子靶向药物，药师应该如何来为患者选择最佳的药物呢？小编通过查阅最新NCCN治疗指南、文献等相关资料，对当前已获FDA批准的、现临床在使用的分子靶向治疗药物加以分析和总结，为药师进行处方点评、指导患者合理使用分子靶向药物提供参考。
分子靶向药物按药物作用的靶点和性质，可分为以下两大类：
一小分子化合物细胞信号转导抑制剂目前成为研究热点的分子靶点及其家族包括：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂、RAS信号通路及RAS下游分子等。
1表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂
可通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，从而抑制肿瘤细胞生长，促进凋亡。
年，吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva）为FDA批准上市的治疗非小细胞肺癌的初代可逆性酪氨酸激酶抑制剂，适用于经FDA批准的EGFR19号外显子缺失或21号外显子突变型非小细胞肺癌。
2间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）抑制剂
非小细胞肺癌患者ALK重排的比例约为4%（KRAS突变约25%，EGFR突变约占10%~15%），针对ALK的靶向治疗，可让每年至少4万例ALK突变肺癌患者获益。
ALK突变的非小细胞肺癌患者，一般不具有吸烟史、疾病确诊时相对年轻、肺癌的病理类型为腺癌，多不伴其他肿瘤驱动基因等。
年，美国FDA批准克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞），用于诊断为ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。
3Raf和MEk激酶抑制剂
约30%的恶性肿瘤伴有Ras-Raf-MEK-ERK突变，其中8%又和Raf的一种同工异构酶——Braf突变有关。高频的Braf突变，常见于黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。
与年，美国FDA先后批准维罗非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）用于黑色素瘤的治疗。
以MEK激酶为作用靶点的曲美替尼（Trametinib），是一种高特异性MEK1/2抑制剂，于年获FDA批准，用于治疗转移性或难根治的Braf突变的黑色素瘤。
抗血管生成药物直接的血管生成抑制剂，如血管抑素，直接抑制血管内皮细胞的增值活性，促进其凋亡；
多靶点药物可以同时调节肿瘤网络系统的多个环节，不易产生耐药性，针对各靶点的协调效应也利于获得更好的疗效。
1蛋白酪氨酸激酶抑制剂
伊马替尼（Imatinib，glivec，格列卫），选择性作用于BCR-ABL、c-kit及PDGFR等酪氨酸激酶。通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。
年，FDA批准上市，适应症为慢性粒细胞白血病，年又批准了该药的第二个适应症为胃肠道间质瘤。
2治疗肾细胞癌的多靶点药物
索拉菲尼（Sorafenib）是一种酪氨酸激酶和VEGF的双重抑制剂，即可抑制Ras-Raf-MEK-ERK途径影响肿瘤细胞的增值；又可干扰肿瘤血管生成，减少血液供应。Sorafenib于年获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，后于,年扩大适应症，用于治疗难以根治的原发性肝细胞癌、晚期转移性的分化型甲状腺癌。
舒尼替尼（Sunitinib）于年获批，用于治疗晚期肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠间质瘤，又在年获FDA批准，用于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。
帕唑帕尼（Pazopanib）是第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它靶向作用于VEGFR1-3、PDGFRa、PDGFRβ及c-kit，干扰肿瘤血管形成，抑制肿瘤的存活和生长。它于经FDA批准，用于晚期肾细胞癌的治疗，年又获批准治疗既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。
阿昔替尼（Axitinib）是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR1-3、PDGFRβ和c-kit，可抑制肿瘤血管生成，影响肿瘤生长。Axitinib已于年获FDA批准，作为肾细胞癌的二线治疗方案。
3治疗结直肠癌和乳腺癌的多靶点药物
瑞戈非尼（Regorafenib）是一种新型口服多激酶抑制剂，可抑制调控肿瘤血管生成的VEGFR1-3、Tie2，肿瘤细胞增殖相关的Kit、RET、Rafl、Braf及BrafvE，维持肿瘤微环境的相关的PDGFR和FGFR。Regorafenib于年，年先后获批，用于转移性结直肠癌，进展期胃肠间质瘤的治疗。
拉帕替尼（Lapatinib）是针对EGFR（erbB1）/HER2(erbB2)的双靶点酪氨酸激酶抑制剂，它可与胞内磷酸化域相结合，阻止受体经配体结合发生自体磷酸化。该药于年获FDA批准，同卡培他滨联合，用于治疗中晚期转移性乳腺癌，特别是HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌。
二大分子化合物1抗白细胞表面分化抗原单抗
肿瘤细胞表面有分化抗原（clusterofdifferentiation，CD）的表达，这些抗原可成为单抗药物的作用靶点。
目前获FDA批准上市的此类单抗药物有抗CD20单抗类的利妥昔单抗（Rituximab），用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。
2抗血管内皮生长因子及其受体单抗和融合蛋白
血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）常高水平地表达于肿瘤细胞中，且很少在正常组织中高表达，其参与肿瘤血管生成调控，与肿瘤转移密切相关。
贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）是第一个获FDA批准上市的抗VEGF药物，适应症是晚期结直肠癌、晚期肺癌、肾细胞癌以及胶质母细胞瘤。
年获FDA批准上市的雷莫芦单抗（Ramucirumab），是一种完全人源化抗VEGFR2的单克隆抗体，阻止VEGF与VEGFR2结合，产生抗血管生成的作用，用于化疗失败的胃癌、胃食管连接处腺癌的治疗。
3抗EGFR单抗
通过抑制配体与表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的结合，以阻断下游酪氨酸激酶信号转导通路，来治疗肿瘤。
目前FDA批准上市的此类药物，包括抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux）、帕尼单抗（Panitumumab），用于治疗转移性结直肠癌；抗Her2单抗有：曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀），适用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗。
内容：屠文莲
编辑：张志清
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