今年一月份，位于法国马赛的InnatePharma公司和Sanofi签订了总额达4.5亿美元的合作协议，用于开发靶向NK细胞治疗肿瘤的双特异性抗体，其中靶向NK细胞靶点为NKp46。在此之前的年7月，NantKwest成功登陆纳斯达克，这个以NK细胞免疫治疗为核心技术平台的公司，上市首日暴涨39%，市值当日高达7亿美元。更让人羡慕嫉妒很的是，这个公司只有11名员工，当时人均价值超过两亿美元。
NK细胞简述
在人体内NK细胞主要特征为CD3-CD56+淋巴细胞群，其中血液中主要为CD16+CD56dim亚型。NK细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，在清除衰老细胞、病原微生物入侵时发挥着重要作用。由于NK细胞不同于T细胞和B细胞，缺少更多的基因重排过程。因此NK细胞不像T细胞一样通过特异性TCR识别靶细胞，而是通过胚系基因表达的受体识别靶细胞。为了避免对健康组织细胞造成误伤，NK细胞通过表达KIRs(immunoglobulin(Ig)-likereceptors)、CD94–NKG和MHCI-peptide结合来负调控活性。当NK细胞识别MHC所呈递peptide为自身抗原肽时，启动抑制信号，阻止NK对自身健康细胞的杀伤(图1-a)。一旦肿瘤细胞或其他损伤的细胞为逃逸获得性免疫追杀而下调MHC消除抑制信号，NK细胞恰好可以通过某些激活信号杀伤靶细胞(missingself)(图1-b)。即使存在抑制信号，NK细胞也可以通过启动强激活信号通路，来激活NK细胞杀伤靶细胞(图1-c)。NK细胞直接通过肿瘤细胞表面富集的IgG抗体启动ADCC功能，直接杀伤肿瘤细胞，ADCC也是NK细胞杀伤靶细胞的主要方式(图1-d)。
图1NK细胞主要功能
由于和T细胞具有不同的机制，在肿瘤细胞试图通过下调MHCI复合物逃脱T细胞监控时，恰好就落入NK细胞的火力范围。当然，NK细胞也可以通过分泌细胞因子直接发挥抗肿瘤作用，或调动树突细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞共同参与到清除肿瘤细胞的过程。
鉴于NK细胞自身的作用机制，在肿瘤免疫治疗中，主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用：1、免疫检查点抑制剂，解除NK细胞的抑制信号；、激活NK细胞活性功能；3、靶向抗体治疗，通过ADCC来清除肿瘤细胞；4、细胞治疗。
为方便后文的理解，我们先浏览一下NK细胞主要配体和受体以及主要作用机理(表1所示)。
一、NK细胞——免疫检查点抗体
早在00年，一个意大利科学小组发现，在进行骨髓移植治疗急性骨髓淋巴瘤病人时，KIR-MHCI不配对病人组，五年无复发存活率为%。但是在KIR-MHCI相匹配病人组中这一数据仅为5%。第一次在人体临床中证实了NK细胞对治疗肿瘤的重要作用。同时也让科学家想到，抑制KIR-MHCI的结合可能会对肿瘤有良好的治疗效果。
鉴于此，InnatePharma成了最早吃螃蟹的人，并在年开始使用KIR抗体治疗恶性血液癌。在年以总计4.4亿美元的高价将anti-KIR单抗(lirilumab)授权给了BMS做后期临床开发，随后BMS放手一搏，围绕lirilumab同时开展了七个临床试验(附表)。然而在单独使用lirilumab治疗多发性骨髓瘤的二期临床试验中，并没有达到预期的效果。尽管如此，BMS仍然义无反顾的推进联合使用的临床试验，确信在联合使用中会收到更佳的疗效。不久之后，InnatePharma更以高达1.7亿美元的总价把靶向CD94/NKGA的Monalizumab单抗转让给了阿斯利康，阿斯利康也不甘示弱，围绕Monalizumab同时开启了5项临床试验(附表3)。除NK细胞本身特异性受体外，还表达有其同T细胞共有的checkpointinhibitors(图)，包括现在最火热的PD-1抗体。
图CheckpointinhibitorsofNKcell
二、直接激活NK细胞功能
在肿瘤免疫中，最直接方案是直接激活NK细胞杀伤肿瘤细胞，其中NKGD、NCR、CD6和CD16为最常见激活NK细胞受体。
NCRs发现于上世纪九十年代，包括NKp30、NKp44、NKp46三种受体，在肿瘤细胞和健康组织中都有表达。其中NKp44仅在NK细胞被激活后才会表达，起到进一步放大信号的作用。
NKGD广泛表达与NK细胞和CD8+T细胞，研究的也比较深入。NKLD配体(NKGDL)在健康组织细胞上几乎不表达，但是在快速复制的细胞，肿瘤细胞，以及被病毒细菌侵染细胞及其他变形老化细胞会表达并展示在细胞表面。肿瘤细胞表面的NKLDL可以激活NK细胞，甚至使MHCI/KIR抑制信号失效。但是在肿瘤组织中，肿瘤细胞可以通过释放可溶性的NKLDL中和NKLD，帮助肿瘤逃脱NK细胞的监控。
在人体中CD16a主要在CD56dim亚型NK细胞表达。前面讲述过，NK细胞主要通过ADCC来清除肿瘤细胞，ADCC发动的机理则主要依赖抗体Fc和NK细胞表面的CD16a的结合。ADCC已成为抗体治疗肿瘤领域的主要作用机制，其中trastuzumab(anti-HER)、cetuximab(anti-EGFR)或者rituximab(anti-CD0)就是典型的ADCC依赖型抗体。
在肿瘤组织中NK细胞的激活受体，会受到多种影响，为了进一步提高NK细胞对肿瘤细胞的特异性靶向杀伤，双特异性抗体成为优选策略。本文开始提到的Innatepharma和Sanofi合作的双特异性抗体就是其中之一，针对NK细胞靶点为NKp46。此外专注于双特异性抗体研发的Affimed公司也聚焦于NK细胞的抗肿瘤应用，其中用于治疗霍奇森淋巴瘤的AFM13主要通过同时靶向CD30×CD16a来聚集NK杀伤肿瘤细胞。
除此之外，还有诸多细胞因子参与激活NK细胞和促进NK细胞向肿瘤部位的迁移(图3)最为儿童白癜风的饮食症状是怎样北京治白癜风医院哪家最好
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