近年来，随着肿瘤相关基础研究进展和一些技术方法的成熟和应用，如分子遗传、信号转导、生物信息学、蛋白质组学、基因组学、DNA重组、杂交瘤技术和生物芯片技术等，肿瘤分子靶向治疗进展迅速。自年11月美国食品药物管理局(FDA)批准利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤的靶向治疗以来，靶向治疗新药不断出现，现在应用于临床的肿瘤分子靶向治疗。
药物已有20余种，还有更多的靶向药物在研发之中。分子靶向治疗药物为肿瘤治疗提供了新的治疗方法和手段，取得了良好的临床疗效。由于靶向治疗药物作用的标靶为肿瘤细胞中特定靶分子，有较高的特异性和选择性，在临床应用中其效果存在很大的个体差异，有的病例可能效果很好，而部分病例可能无效。因此，基于肿瘤分子靶标的基因检测应运而生，对于肿瘤靶向治疗药物的选择具有重要意义。
1肿瘤分子靶向治疗
1．1肿瘤分子靶向治疗的概念：肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤细胞中特定的分子为靶点，通过药物与之特异结合，阻断或影响其功能，从而特异性地抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，促进其凋亡或死亡的治疗方法。分子靶向治疗的靶点可以是蛋白或基因片段，这些靶点分子在肿瘤的发生、生长、代谢、信号转导、细胞凋亡等方面起重要作用，而对正常细胞影响相对较小。如信号转导或血管生成中的关键分子。靶向治疗药物可以是生物大分子，如单克隆抗体，也可以是设计、合成的小分子化合物或核苷酸序列，以及天然化合物等。理想的分子靶向药物应具备的特点：(1)高特异性，能与靶分子特异结合；(2)高亲和力，与靶分子结合时呈高亲和力；(3)相对分子质量小，更容易到达肿瘤组织；(4)结构稳定，有利用于延长药物在体内的半衰期；(5)低免疫原性，避免与宿主发生免疫反应。
1．2肿瘤分子靶向治疗药物分类目前尚无统一的分类方法，主要有以下几种分类方法：按作用的靶分子分类，如作用于表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物；按药物分子大小分类，如单克隆抗体和小分子化合物；按作用机制分类，如抗血管生成靶向药物。现在临床上主要根据分子大小和结构不同将靶向药物分为：(1)单克隆抗体；(2)小分子化合物；(3)微小核苷酸；(4)短肽类。现在应用于临床的主要为前两类，后二者正在研发中，是有潜力的靶向治疗药物。目前已上市的分子靶向治疗药物有2O余种。
1．3目前分子靶向治疗主要靶分子理想的肿瘤靶点具有以下特点：(1)是对恶性表型非常关键的大分子；(2)在肿瘤细胞中高表达而在正常组织细胞中不表达或低表达；(3)易于在临床标本中重复检测。靶向药物作用的靶分子主要有以下几类：(1)肿瘤特异性或相关抗原，如前列腺特异性抗原；(2)膜表面相关抗原，如CD20、CD33、CD52等；(3)细胞因子受体，特别是与信号转导有关的分子；(4)EGFR(5)血管内皮生长因子受体；(6)胰岛素样生长因子受体。
EGFR是一种广泛分布于人体组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER／ErbB家族的4个成员之一。HER／ErbB家族成员包括：HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR与其配体结合后在细胞表面形成同源或异源二聚体，激活其下游的3条主要信号通路：Ras2-Raf2MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇和丝苏氨酸蛋白激酶、Janus激酶一信号转导与转录激活子途径通路。EGFR是目前大部分小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的靶分子，其表达水平甚至突变状态决定了靶向药物(如吉非替尼)是否有效。
2靶向药物的选择
与传统的细胞毒药物不同，分子靶向治疗药物具有高度特异性，其作用和疗效除了药物本身外，很大程度上还取决于其作用的靶分子在肿瘤细胞中的表达与否及其表达水平和突变情况。因此，分子靶向药物在临床应用中选择合适的患者对取得好的效果非常重要。对吉非替尼疗效的个体差异的认识过程及EGFR突变检测预测其疗效成功充分说明了基因检测对靶向药物选择的重要性。
2．1EGFR突变与吉非替尼疗效吉非替尼是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性地与EGFR酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。年5月美国FDA批准吉非替尼应用于临床。吉非替尼在非小细胞肺癌患者中进行的I和Ⅱ期临床研究，取得了很好效果，随后进行了1NTACT1和INTACT2研究，结果令人失望，在常规化疗中加入吉非替尼并不比单纯常规化疗更能改善生存。因此，美国FDA限制了吉非替尼在非小细胞肺癌(NSCIC)的应用。但一些研究发现，吉非替尼的疗效存在较大的个体差异，这种个体差异引起了人们的广泛重视。只有少数局部晚期NSCLC患者对吉非替尼疗效显著，大多数NSCIC患者疗效不佳。临床试验还发现，在NSCLC患者中，女性、非吸烟和肺腺癌患者吉非替尼的疗效较好。这种疗效差异也存在于不同种族之间，如日本人群吉非替尼的疗效优于西方人群。因此，了解吉非替尼疗效的个体差异的分子机制，寻找能预测药物疗效的指标对于吉非替尼个体化治疗有重要意义。吉非替尼虽然是EGFR的抑制剂，但大量研究表明，吉非替尼疗效与EGFR的表达量无关。进一步的研究发现，吉非替尼有效者大都存在EGFR突变，而无效者多无EGFR突变，而且，日本女性肺腺癌发生EGFR的比例最高。目前已经证实有EGFR突变与吉非替尼的疗效相关，是预测吉非替尼疗效的最佳指标口。EGFR基因包括28个外显子，外显子18~21是EGFR基因酪氨酸激酶三磷酸腺苷结合位点的编码区，吉非替尼治疗相关的EGFR突变多发生在这一区域。最常见的突变为外显子19的缺失和外显子21的点突变，二者约占所有EGFR突变的85～9O。有研究还发现，外显子19突变者比21突变者对吉非替尼有更好治疗反应。IPASS研究显示，EGFR突变阳性的患者无进展生存期(PFS)和客观缓解率使用吉非替尼均能显著获益。
2．2常用于预测靶向治疗效果的分子标志见表2。目前已有较多的分子(或基因)检测可用于临床预测分子靶向治疗药
物的疗效，通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些标志物的状态来预测患者对靶向药物的敏感性，以达到最佳的治疗效果，为临床合理选择和应用分子靶向治疗药物，实现个体化治疗提供帮助。
临床常用靶向药物基因检测的临床意义
临床常用靶向药物基因检测的临床意义
分子靶向治疗在肿瘤治疗中取得了很大进步，为一些细胞毒类药物疗效不佳的恶性肿瘤治疗开辟了新的途径，但也面临着很多挑战，如治疗药物的选择、治疗方案的合理设计、疗效评价标准、与传统细胞毒药物的联合应用以及可能出现的耐药问题也值得继续研究。特别是随着基础研究和相关技术进展，越来越多的分子靶向治疗药物将出现在肿瘤的治疗之中，在给患者带来更多治疗手段的同时，如何根据肿瘤分子基因表达状态选择合适个体化的治疗药物，将是今后的重点研究方向，也是提高肿瘤整体治疗水平、延长患者生存期的关键。
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