中医院周爱萍
周爱萍教授
结直肠癌（CRC）的“左右半”是一个老话题，这在肿瘤界也是独一无二的话题。今年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上CRC的治疗领域有很多新的进展，而CRC“左右半”也有一些新的结果。1CALGB“左右半”生存数据更新CALGB是近年来mCRC领域最重要的研究之一，也是探寻“左右半”之别的最佳素原。该研究证实对于KRAS野生型患者，一线贝伐珠单抗和西妥昔单抗的疗效相当，总生存（OS）均达到约30个月。今年ASCO又公布了根据肿瘤部位对患者进一步分析的结果，包括例肿瘤位于左侧的患者和例肿瘤位于右侧的患者。
分析显示，KRAS野生型患者无论是接受一线贝伐珠单抗治疗还是西妥昔单抗治疗，左半结肠OS均显著优于右半结肠，左半结直肠癌的生存期达到了31~36个月，而右半结肠癌只有16.7~24.2个月。西妥昔单抗组差异较大，左半较右半中位OS显著延长19.3个月，右半结肠癌西妥昔单抗治疗组的患者生存只有16.7个月。这提示，肿瘤部位决定了患者的预后。该分析还显示，一线西妥昔单抗及贝伐珠单抗在该研究定义的各原发部位亚组中具有不同的疗效：在左半结肠，西妥昔单抗疗效好于贝伐珠单抗；在右半结肠，贝伐珠单抗的疗效则有更好的趋势。
透过现象，我们需要回答的问题是：什么驱动了这样的差别？我们该如何行动改善右半结肠癌的预后和疗效？而对于左半结直肠癌，我们的任务是如何使患者活得更长、更有生活质量。未来，对肿瘤部位进一步的生物样本分析能帮助我们筛选出准确的生物标志物，来代替并改进现有对“左”或“右”的认识，并进行个体化治疗。至于该研究结果是否改变临床实践？至少在目前没有更多基因辅助决策的情况下，此研究在一定程度可能影响临床大夫对治疗药物使用顺序的决定，但不能排除使用任何一种药物（ASCO摘要：）。
图1KRAS野生型患者无论接受何种靶向治疗，左半均比右半有更好的OS
2美国SEER数据库部位与生存数据分析美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER）是北美最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一。ASCO公布的一项结果分析了-间诊断并随访至死亡（截至年末）的原发性CRC患者，评价了肿瘤部位与生存的相关性。来自医保报销数据的亚组为-间诊断并接受西妥昔单抗或帕妥珠单抗治疗的患者。
分析显示，Ⅳ期CRC位于右半结肠者年龄更大，女性患者更多，且占总体Ⅳ期CRC患者的1/3以上。无论诊断年代如何，右半结肠癌的预后都较左侧和直肠更差（图2）；不过，随着治疗的发展，Ⅳ期CRC患者不论左半还是右半均有生存的延长（ASCO摘要：）。
图2原发右半结肠肿瘤患者预后不佳
3mCRC患者抗EGFR治疗的相关分子特征与PFS、OS和原发部位之间的关联这一研究给了我们很好的启示，在一定程度上阐释了上述现象背后的分子本质。该回顾性分析入组例5氟尿嘧啶（5-FU）难治性转移性CRC（mCRC）患者，进行了基因分子分型的检测，筛选出例KRAS野生型患者，其中既往接受抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗者例。
基线分析显示，整组人群的微卫星不稳定占7%，甲基化高表达（CIMP）者占26%，BRAF突变占17%，NRAS突变占15%，这对于临床有很大的借鉴意义。而如果按肿瘤部位分析，这些基因异常在右半结肠的比例均显著高于左半，分别为：16.1%对2.8%、38.1%对20.7%、36.1%对10.3%。研究显示，不同基线特征的患者抗EGFR治疗显著不同。NRAS野生型较突变型的PFS更好，BRAF野生型也较突变型更好，CIMP低表达较高表达更好（图3）。此外，右侧原发肿瘤与共识分子亚型（CMS）1型和3型的相关性更大（图4）。该研究提示，BRAF突变及其他影响因子与EGFR抑制剂疗效不佳具有相关性，CIMP高表达是独立的影响EGFR抑制剂PFS的因素；同时，上述生物学特征或许可解释右侧肿瘤对抗EGFR结局的影响（ASCO摘要：）。
图3抗EGFR疗效不佳相关的肿瘤生物学特征
图4右侧原发肿瘤与CMS1型和3型显著相关
小结总之，Ⅲ期临床研究及真实世界数据印证了原发肿瘤部位对预后的价值，尤其在Ⅳ期mCRC患者中，左半结肠对预后的价值优于右半。随着靶向时代的到来，Ⅳ期CRC患者生存得到整体延长，整体考量治疗策略及方案的制定尤为重要。根据现有的数据，在（K）RAS野生型mCRC患者中，总体上左侧结直肠癌从西妥昔单抗的获益更大，而右侧从贝伐珠单抗的获益更大。此外，在患者管理过程中，治疗策略的选择还应考虑耐受性、患者意愿、经济因素等。肿瘤部位的影响只是表象，未来，基于分子机制筛选出真正的优势人群才是实现精准治疗的关键所在。部分KRAS野生型mCRC无法从抗EGFR治疗中获益可能与BRAF突变、高甲基化、人类表皮生长因子受体2（HER-2）扩增或其他目前尚未发现的EGFR靶向治疗耐药的分子通路有关。这方面也期待更多中国人自己的数据。太原治疗白癜风医院哪里治疗白癜风最出名