文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,37(03):-.
作者：罗亚平潘青青要少波李方
单位： 中国医学科学院、北京协医院核医学科、核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室
引用本文:罗亚平,潘青青,要少波,等.68Ga-exendin-4PET/CT显像定位诊断胰岛素瘤[J].中华核医学与分子影像杂志,,37(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
68Ga-exendin-4PET/CTforthelocalizationofinsulinomas
LuoYaping,PanQingqing,YaoShaobo,LiFang
BeijingKeyLaboratoryforMolecularTargetedDiagnosisandTherapyinNuclearMedicine,DepartmentofNuclearMedicine,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing,China
CiteasChinJNuclMedMolImaging,,37(03):-.
摘要目的
探讨68Ga-艾塞那肽(exendin-4)PET/CT胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体显像在胰岛素瘤定位诊断中的价值，并与常规影像学诊断方法进行比较。
方法
该前瞻性队列研究纳入年3月至年11月间内源性高胰岛素血症性低血糖症患者，行68Ga-exendin-4PET/CT显像、胰腺灌注CT、MRI、超声内镜和SSTR显像，并行手术。以手术病理为"金标准"，计算并比较各方法诊断胰岛素瘤患者的灵敏度和对病灶的阳性预测值。采用χ2检验和广义分数统计法分析数据。
结果
共纳入例患者，男47例、女62例，平均年龄(45.1±14.8)岁。13例68Ga-exendin-4PET/CT显像发现阳性病灶但暂未手术，将另96例经手术病理确诊为胰岛素瘤的患者纳入统计分析。68Ga-exendin-4PET/CT显像诊断胰岛素瘤患者的灵敏度为98.96%(95/96)，胰腺灌注CT、MRI、超声内镜和SSTR显像的诊断灵敏度分别为81.25%(78/96)、79.41%(54/68)、81.40%(35/43)和21.84%(19/87)；68Ga-exendin-4PET/CT显像的诊断灵敏度高于其他方法(均P0.01)。5种影像学方法对病灶的阳性预测值分别为%(/)、97.56%(80/82)、95.16%(59/62)、83.72%(36/43)和90.48%(19/21)；除与CT间差异无统计学意义(P0.05)外，68Ga-exendin-4PET/CT显像与其他方法差异均有统计学意义(均P0.05)。
结论
68Ga-exendin-4PET/CT显像在胰岛素瘤定位诊断中的灵敏度高。
胰岛素瘤是成年人高胰岛素血症性低血糖最常见的病因，外科手术是最有效的治疗方法。影像学定位诊断是鉴别胰岛素瘤的重要依据，更是指导外科手术的关键。目前临床常用的胰岛素瘤定位诊断方法包括胰腺增强或灌注CT、MRI、超声内镜及SSTR显像，但准确性均不甚理想，尤其是对于小胰岛素瘤[1,2,3]。因此，需要一种更灵敏和准确的胰岛素瘤术前定位诊断影像学方法。
近年来，以胰岛β细胞为靶点的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)受体显像成为胰岛素瘤定位诊断的新方法。GLP-1受体在90%以上的胰岛素瘤中都有高表达，表达密度约为正常胰岛细胞的6～12倍[4,5]；GLP-1受体仅在少数神经内分泌肿瘤(如胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、嗜铬细胞瘤、支气管类癌等)中有较低程度表达，而上皮来源的肿瘤及淋巴瘤几乎不表达[5,6]。因此，以GLP-1受体为靶点的分子影像对于胰岛素瘤可能兼具良好的灵敏度、特异性及高靶/本底比值，具有较大的研究和临床应用价值。
年GLP-1受体显像用于胰岛素瘤临床研究，年起研究者尝试应用68Ga标记艾塞那肽(exendin-4)以提高对小病灶诊断的灵敏度[7,8,9,10,11]。本研究利用68Ga-exendin-4进行大样本量的胰岛素瘤前瞻性临床研究，旨在进一步探讨其对胰岛素瘤定位诊断的价值与优势。
资料与方法
1．临床资料。本研究为前瞻性队列研究，经本院伦理委员会批准(批准号：S-)。筛选年3月至年11月间临床拟诊胰岛素瘤的内源性高胰岛素血症性低血糖患者。入组标准：(1)血糖3.0mmol/L时，同步胰岛素3mU/L，同步C肽0.2nmol/L；(2)胰岛素自身抗体阴性，以除外胰岛素自身免疫综合征；(3)无磺脲类药物使用史。研究除外肾功能不全患者及孕妇。经入组患者知情同意后，在1个月内分别行胰腺灌注CT、胰腺MRI、超声内镜、SSTR显像(99Tcm-HYNIC-TOC)及68Ga-exendin-4PET/CT显像，检查完成后择期行胰岛素瘤手术。
2.68Ga-exendin-4PET/CT显像。(1)68Ga-exendin-4标记。用0.1mol/LHCl淋洗68Ge/68Ga发生器(EckertZiegler，德国)，取1ml68GaCl3洗脱液(～MBq)，加入90μl1.25mol/L醋酸钠，调节pH值至3.5～4.0。将25μg1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(1，4，7-triaazacyclononane-1，4，7-triaceticacid,NOTA)-顺丁烯二酰亚胺(maleimide,MAL)-cys40-exendin-4前体[12]加至混合液，加热至℃保持10min。随后将混合液稀释至5ml并通过Sep-PakC-18固相萃取柱(Waters公司，美国)，以0.5ml体积分数75%乙醇淋洗C-18萃取柱，收集洗脱液，稀释后经0.22μm无菌滤膜(SLGVSL，EMDMillipore)过滤得到68Ga-exendin-4注射液。产物经高效液相色谱仪质控，放化纯98%，产率约60%～70%，比活度23.7～55.9GBq/μmol。
(2)显像参数。静脉注射68Ga-exendin-.5～92.5MBq后30～60min采集躯干或腹部PET/CT(德国Siemens公司Biograph64,TruepointTrueV；2～10min/床位)。OSEM重建图像(2次迭代，8个有序子集，Gaussian滤波，半高宽5mm，矩阵×)。
3．常规影像学检查。(1)胰腺灌注CT(德国Siemens公司SomatomDefinitionFlash)。静脉注射碘海醇(mgI/ml,40ml；生理盐水50ml,5ml/s)后扫描胰腺灌注相(延迟6s，动态扫描25个时相，总扫描时间38.63s)，随后常规扫描动脉期及门脉期(电压80kV，电流mA,旋转时间0.28s,准直×0.6mm,重建层厚及层间距3.0mm，重建参数KernelB20f)。
(2)胰腺MRI(德国Siemens公司Skyra3.0T等)按常规采集T1WI、T2WI、DWI序列，部分采集动态增强序列。
(3)超声内镜(日本Olympus公司EU-ME-1)按常规操作。
(4)SSTR显像。静脉注射99Tcm-HYNIC-TOC～MBq后，分别于1h和4h采集全身平面图像(16cm/min)，注射后2～3h行SPECT/CT显像(美国GE公司Precedence16；30s/帧，6°/帧，放大倍数1)。以上常规影像学检查结果分别由有经验的放射科、内镜中心、核医学科医师各2位共同阅片，讨论并达一致。
4．统计学处理。统计学分析用R软件(版本3.2.2)完成。符合正态分布的计量数据以±s表示。以手术病理为"金标准"，胰岛素瘤病灶在影像学检查中的定位与手术中定位、病理结果均一致定义为真阳性。在基于患者的分析中，若患者同时有多个胰岛素瘤，正确定位至少1个病灶即视为真阳性；未能检出胰岛素瘤或错误定位病灶定义为假阴性。计算并比较上述方法定位诊断胰岛素瘤的灵敏度和阳性预测值，其中灵敏度的比较采用χ2检验，阳性预测值的比较采用广义分数统计法。P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床及手术病理资料。共纳入患者例，男47例、女62例，年龄9～75(45.1±14.8)岁，病程3周～28年。入组患者静脉血糖0.6～2.8mmol/L，C肽0.24～7.33nmol/L，胰岛素5.53～mU/L及mU/L(mU/L为胰岛素检测上限)。
96例患者经手术病理确诊为胰岛素瘤，共处病灶。其中3例为多发胰岛素瘤(8处病灶)，1例为胰岛素瘤伴胰周3处淋巴结转移；手术切除病灶后术中监测血糖均明显升高，且术后未再出现低血糖。胰岛素瘤病灶大小为4～68(14.6±7.9)mm，部位分别为胰尾(38处)、钩突(19处)、胰头(16处)、胰体(15处)、胰颈(13处)、胰周淋巴结转移(3处)；WHO病理分级1级59例，2级32例，5例不详。另有13例患者经68Ga-exendin-4PET/CT显像发现胰岛素瘤病灶，但暂未手术，其中2例因过度肥胖、手术风险大分别行胰岛素瘤射频治疗及超声内镜引导下胰岛素瘤无水乙醇注射，术后症状明显缓解。入组患者中有6例诊断为多发性内分泌肿瘤1型(multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1)。
2．对胰岛素瘤的定位诊断效能比较。以手术病理为"金标准"，将96例经手术病理确诊的胰岛素瘤患者纳入统计分析。(1)68Ga-exendin-4PET/CT显像。96例患者(含处病灶)行此显像。68Ga-exendin-4PET/CT显像准确定位胰岛素瘤95例(处病灶)，阳性病灶SUVmean为3.7～40.2(10.8±6.9)，SUVmax为5.5～72.8(21.9±14.9)，病灶与周围正常胰腺组织本底的摄取比值为2.0～56.5(9.1±7.5)，典型患者图像见图1，图2。
图1胰岛素瘤患者(女，59岁)68Ga-艾塞那肽(exendin-4)PET/CT显像图。患者发作性意识丧失伴出汗、手抖3年。MIP图(1A)、PET横断面(1B)及PET/CT融合图像(1C)可见胰尾放射性摄取异常增高灶(红箭头示)，大小为1.6cm×1.2cm，SUVmean17.3，SUVmax42.3。后行胰尾胰岛素瘤摘除术，病理为胰岛素瘤(WHO1级)
图2胰岛素瘤患者(男，52岁)68Ga-exendin-4PET/CT与常规影像学检查图。 患者发作性意识模糊1年，临床诊断为胰岛素瘤，外院腹腔镜探查术中未发现肿瘤。68Ga-exendin-4PET/CT显像(2A，2B；注射剂量22.2MBq)发现胰尾部胰岛素瘤(红箭头示)，大小为1.5cm×1.9cm，SUVmean17.8，SUVmax34.2，另见正常胰腺组织弥漫性轻度摄取(绿箭头示)；胰腺灌注CT(2C)示该肿瘤为等强化(红箭头示)；MRIT1WI(2D)示肿瘤呈略低信号(红箭头示)。患者后行胰尾及脾切除术，病理为胰岛素瘤(WHO2级)
68Ga-exendin-4PET/CT显像仅1例假阴性，该患者低血糖病史3周，胰腺灌注CT与MRI发现胰尾4.6cm×2.5cm大小分叶状肿物，增强后明显强化；68Ga-exendin-4PET/CT显示该病灶无放射性摄取，但其在99Tcm-HYNIC-TOCSPECT/CT图像中放射性摄取明显增高；手术切除肿瘤后，病理为胰岛素瘤(WHO2级)。另1例胰岛素瘤伴胰周淋巴结转移(3处淋巴结转移)的患者中，68Ga-exendin-4PET/CT显像准确诊断并定位胰尾胰岛素瘤及胰周2处淋巴结转移，另1处转移淋巴结大小7mm，无放射性摄取。
(2)常规影像学检查。①胰腺灌注CT。96例患者(含处病灶)行此显像。胰腺灌注CT准确诊断78例胰岛素瘤(80处病灶)。阳性病灶多表现为不同程度的高灌注结节，另有3例为低灌注及延迟强化结节。胰腺灌注CT有2处假阳性病灶，1处为胰尾部的胰腺内副脾(该患者另有胰体部胰岛素瘤)，1处为局灶血管畸形(该患者另有胰尾胰岛素瘤)。②胰腺MRI。68例患者(含74处病灶)行MRI。胰腺MRI准确诊断54例胰岛素瘤(59处病灶)。伴胰周淋巴结转移的胰岛素瘤患者原发灶及胰周转移淋巴结在T1WI和T2WI上呈等或稍低信号，但DWI信号明显增高，准确检出该例所有病灶。③超声内镜。43例患者(含44处病灶)行此检查。超声内镜准确诊断35例胰岛素瘤(含36处病灶)，但假阳性率较高，有2例胰岛素瘤被超声内镜错误定位，1例胰尾胰岛素瘤误诊为胰头病灶、1例胰头胰岛素瘤误诊为胰体尾交界处病灶；另有1例胰腺钩突单发胰岛素瘤，超声内镜误诊为多发(4处胰体病灶、1处胰头病灶为假阳性)。④SSTR显像。87例患者(含95处病灶)行此显像。SSTR显像仅正确诊断19例胰岛素瘤(含19处病灶)，提示胰岛素瘤SSTR表达概率较低。但在68Ga-exendin-4PET/CT假阴性的胰岛素瘤患者中，病灶99Tcm-HYNIC-TOC的摄取明显增高。
5种影像学检查对胰岛素瘤的定位诊断效能比较见表1。68Ga-exendin-4PET/CT显像的诊断灵敏度高于其他方法(均P0.01)；其阳性预测值除与CT间差异无统计学意义外(P0.05)，与其他方法差异均有统计学意义(均P0.05)。
讨论
GLP-1受体在胰岛素瘤细胞表面表达程度高[4,5,6]，这使得GLP-1受体显像在胰岛素瘤中阳性率高，且病灶放射性摄取高，有利于病灶检出。本研究中，68Ga-exendin-4PET/CT显像对胰岛素瘤定位诊断的灵敏度达98.96%，明显高于胰腺灌注CT(81.25%)、腹部MRI(79.41%)、超声内镜(81.40%)及SSTR显像(21.84%)；对于32个直径10mm以下的胰岛素瘤，68Ga-exendin-4PET/CT显像均能准确检出并定位所有病灶，最小病灶直径仅4mm，显示了其在小病灶定位诊断中的高灵敏度。
与CT、MRI、超声内镜等影像学方法不同，68Ga-exendin-4PET/CT显像并不依赖于胰岛素瘤的形态、血液供应等特点，而是靠胰岛素瘤表达GLP-1受体的分子特征进行诊断；重要的是，GLP-1受体仅在胰岛素瘤中有高表达[5,6]。因此，68Ga-exendin-4PET/CT显像对于胰岛素瘤的诊断有特异性。本研究中，胰腺灌注CT、MRI、超声内镜均出现假阳性病灶，其中胰腺灌注CT将胰腺内副脾、胰腺局部血管畸形误诊为胰岛素瘤，这与其依靠胰岛素瘤血液供应丰富的诊断原理有关；MRI平扫和超声内镜主要依靠探测胰腺占位来进行诊断，本研究中分别有3处和7处假阳性病灶。
2年Christ等[13]报道了用In标记的exendin-4{In-[Lys40(Ahx-DTPA-In)NH2]-exendin-4}诊断胰岛素瘤的前瞻性研究，纳入的30例中4例出现假阳性(2例胰岛β细胞增生，2例未明)，而本研究并未发现68Ga-exendin-4PET/CT显像的假阳性，这可能与PET显像具有更高的图像信噪比和空间分辨率有关。值得注意的是，十二指肠Brunner腺体可有生理性的GLP-1受体表达，表达程度约为胰岛素瘤的1/3[5,6]，可能为GLP-1受体显像的诊断带来些许干扰[9]。本研究中有2例十二指肠Brunner腺体较为明显的放射性摄取，但摄取程度仅为胰岛素瘤的1/4～1/3，且与胰岛素瘤的局灶性摄取有所不同；此外同机CT的定位也有助于判断。
与良性胰岛素瘤绝大多数表达GLP-1受体不同，Wild等[14]报道恶性胰岛素瘤有2种类型，表达SSTR或GLP-1受体，或二者同时表达，SSTR与GLP-1受体的表达概率分别约73%和36%。本研究中68Ga-exendin-4PET/CT显像有2处病灶为假阴性，1处为恶性胰岛素瘤的1个转移淋巴结(胰腺原发灶及另2个转移淋巴结为阳性)，考虑该淋巴结为不表达GLP-1受体的类型；另1处为胰尾胰岛素瘤(WHO2级)，该患者病程短(3周)而病灶大(4.6cm×2.5cm)，病灶在99Tcm-HYNIC-TOCSPECT/CT显像为阳性，虽然未出现转移但仍考虑该病灶具有恶性倾向，与文献[14]报道的有SSTR但无GLP-1受体表达的恶性胰岛素瘤类型一致。
本研究由于选择手术病理为"金标准"，纳入统计分析的病例均为胰岛素瘤，因此未系统分析诊断的特异性及阴性预测值。以往的胰岛素瘤研究[15]曾以术中超声及探查作为"金标准"，但其诊断胰岛素的灵敏度仅为80%，不宜作为真阴性病例的判定标准。本研究入组患者中，4例曾于外院接受手术探查，其中3例切除大部胰腺组织仍未明确胰岛素瘤诊断，后由68Ga-exendin-4PET/CT显像发现胰岛素瘤病灶。68Ga-exendin-4PET/CT显像诊断胰岛素瘤的特异性、判别功能性及无功能性胰岛细胞瘤的价值及阴性预测值有待进一步研究。
综上，68Ga-exendin-4PET/CT显像在胰岛素瘤的定位诊断中具有很高的灵敏度，且优于胰腺灌注CT、MRI、超声内镜及SSTR显像，值得在胰岛素瘤的临床诊断中推广应用。
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