编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
肿瘤治疗中，越来越多的生物仿制药应用于临床中。与参考药物相比，这些仿制药的安全性、命名规则、临床试验的实施有和不同呢？让我们一起来看看。
什么是生物仿制药？
所谓生物仿制药是指生物成分与已获批的生物化合物（原研药品或参考药品）高度相似，并获批治疗与原研药品相同的适应证。生物制剂由糖、蛋白、核酸或上述物质的复合物构成，也可以由活物质构成如细胞和组织。
根据美国FDA，生物相似性指需要证实生物仿制药与参考药品的高度相似，但无活性成分可以有细微差别，所以生物仿制药和参考药品在安全性、纯度和效能上并无真正有意义的差别。如果一种生物仿制药要获得FDA批准，它必需具有与参考药品同样的作用机制、使用路径、剂量形式和作用强度，而且仅批准参考药品已获批的适应证和使用情况。
生物仿制药非格司亭-sndz获批与参考药品非格司亭（Neupogen）同样的适应证：化疗后骨髓抑制、急性髓系白血病诱导和巩固化疗、骨髓移植、自体外周血干细胞动员和治疗、严重慢性中性粒细胞减少。
简化定义
许多专家给出了个人对生物仿制药的理解以及简化的工作定义。McCamish博士的定义对临床医生最有意义，他认为生物仿制药应与参考药品具有相同的药物活性成分，与参考药品具有完全相同的临床应用。Cutler是哈佛医学院的肿瘤医生，他认为生物仿制药与参考药品具有相同作用机制，但在生物学方面很难做到真正的重复，因此可以看作是生物原研药品的非专利药。
欧洲的Gascón博士不喜欢使用非专利药这个名词，他同意生物仿制药与原研药应高度相似，具有相同的特征。鉴于多数化学和物理过程与原研药一致，所以生物仿制药与原研药具有同等结构和临床应用。
生物仿制药获批流程
FDA批准生物仿制药是遵循(k)路径，该路径是缩略的新药申请（ANDA）过程，由生物制品价格竞争与创新法案通过，该法案是患者保护和平价医疗法案的一部分。仿制药在该路径中接受一系列复杂的审核以证实其与参考药品没有有意义的差别。生物仿制药的审批逐步进行，每一步依据上一步情况而定。
监管者需要证据显示生物仿制药与原研药品的一致性，包括化学结构和生物活性功能。临床前和临床信息构成FDA监管者需要的所有证据，证据能够证实生物仿制药与参考药品的一致性，这种比较建立在分析研究和体内试验基础上。
检查生物仿制药的药代动力学是获批第一步，根据药代动力学和分析研究显示仿制药与原研药的一致性。临床评估有时可以简化，人类研究中应评估药效、药代动力学和免疫原性，并在最合适的临床条件下进行比较研究，非劣效研究通常在最敏感人群中进行，需要在最相关的临床适应证中显示相似的药效和药代动力学，当然可能还有其它多种适应证。
Rugo在综述中写道，不但要在临床研究中证实仿制药的临床有效性，还要在动物研究中明确其生物相似度在生化和生物特征方面的不确定性。虽然不需要最终证实临床结果，但必需证实仿制药的临床活性与原研药没有差别。这些步骤中获得的良好结果以及安全性保证，通常是FDA批准的充分标准，当然有时FDA也要求更多的数据。
如何看待生物相似性
欧洲已有10年生物仿制药历史，EMA及各种临床委员会致力于区分生物仿制药与生物制剂、非专利药的区别，以便医生和公众更好理解。这些化合物究竟有哪些相同，又有哪些不同呢？
生物仿制药是一个法规名词，并不是药物的名字。这个名词会让医生误解为生物性质不同，而事实是就生物学而言，二者的确有细微不同，并不是真正的生物一致性。因此应当把生物仿制药这个名词传递的信息理解为与参考药品具有相同活性成分，类似使用不同批次的参考药品。
即便是参考药品也不是完全一致，因为批次间存在差异，这种差异是生物表达系统和生产过程的内源性变化。尽管生物制剂和生物仿制药的生产中存在细微变化，但均具有相似的理化特征，从这个意义上讲它们是相同的。因此生物仿制药的定义就是一种药物与原研药品无限制的接近。
生物制剂由活细胞产生，因此它们就和在人体内自然产生的一样。例如促红素在体内具有不同的糖基化模式，这说明就生物学而言是允许有变化的，是一种自然现象。而药用产品的生产时，变化就应控制在极小范围内，而且对原研药品有什么要求对仿制药就应有什么要求。
生物仿制药必需与原研药品有一致的氨基酸结构，这样才能保证蛋白一致。氨基酸结构、折叠和一级、二级、三级结构也必需一致。就象是翻译后的调整，原研药品有哪些变化，生物仿制药就必需有相似的变化。由于生化技术的进步，参考药品的生产也会随时间不断完善，但公司必需证实这些改进对药物并没有明显的影响，如果有变化，生物仿制药的生产也必需进行相关调整。
生物仿制药的生产目的是生产一种与原研药品无限接近的药品，与原研药品的相似程度就象是批次不同造成的原研药变化一样，这才是目标中的“一致性”。即便生物仿制药可以做的更好，也不能试图改变原研药品，生物仿制药的目标就是与原研药品尽可能的重叠或是完全模仿。
例如通过重新提炼，使生物仿制药的生物效能更好，这可能就改变了药效学强度，这是不允许的，换句话说最初的生物制剂的固有功能必需保持不变，去除杂质就意味着一种新产品，不再是生物仿制药。因此理解生物仿制药主要是明确“相同”这一概念，这一点也适用于非专利药和生物仿制药，尽管二者的精确定义和法规过程并不相同。
生物仿制药的临床试验
生物仿制药的临床试验是通过审核的最后一步，这种非劣效研究的增长通常低于参考药品的III期研究，这是为什么呢？
美国的Cutler博士认为患者对能改善有效性的治疗较标准治疗兴趣更大。生物仿制药研究，除了安全性因素外，可能对患者吸引力不大。这些仿制药的临床研究当然很重要，但它们的吸引力的确无法比拟新药的临床研究，因为生物仿制药研究是为了验证仿制药与参考药品的等效性，只能保证患者接受了恰当的治疗。鉴于这种情况，有时生物仿制药的临床研究在该药缺乏或是费用存在问题的地区进行，研究发起者会支付相关费用，患者因而愿意加入研究。
西班牙的Gascón博士说，在欧洲情况有很大不同，患者比较愿意参加生物仿制药的临床研究，尽管没有经济上的利益，但因为保证了治疗组疗效相等，因此在西班牙的招募中有20%的患者入组。应该鼓励患者参与药物评估，这样肿瘤治疗才能进展，并最终让药价降下来。
生物仿制药与非专利药的区别
FDA定义的非专利药是指化合物与品牌/参考药品具有相似的剂量形式、强度、使用路径、质量、行为特征和使用适用证，且必需与品牌药品具有生物等同性，也就是说需要证实吸收率和吸收程度不应有显著差别，即便有差别，这种差别也不应是明显差别。名词非专利药意味着药物实际是一致的，具有相同的分子，但是不能称作生物仿制药。
小分子化合物非专利药的结构通常简单，因此可以化学合成，并与原研药品完全一致。不过最近获批的复杂的非专利药如依诺肝素和醋酸格拉替雷是各种大小分子的混合物，仿制者不可能生产出与参考药品一致的产品，因为根本就不存在。这些复杂非专利药的一致性是通过显示非专利药分子分布与参考药品一致来获取的，因此这种一致性并不是分子的一致。尽管生物制剂与复杂非专利药相似，很难鉴定，但可以采用现代技术鉴定生化和功能特征用来建立一致性，这样也可满足FDA要求。
命名时有什么要求？
有些人认为生物仿制药的命名很重要，因为涉及上市后的药物警戒，该系统主要负责监控药物的安全性，衡量风险获益比的变化，目的是当有特殊安全考虑时可提供相关数据。不过如何进行命名争论很大。
年签发的指导草案中，FDA声明：FDA认为一个正确的名字中应包括后缀，这对新批准的和以往批准的药物很有必要。换句话说生物仿制药应当采用其参考药物的国际化非专用名，因为活性成分相同，加入四个随机字母的生物标签后缀用以区别参考药品。这有利于卫生系统、医师和患者区别不同产品，同时也显示了产品确实具有相似性。
指导草案中还指出，这种命名方法还有助于阻止患者接受他们并不想要的产品，也便于不同生产厂家的药物警戒，有助于决定哪种生物产品更适合患者，因此鼓励在下医嘱、处方和记录时常规使用后缀，促进对生物产品的精确认知。
BiosimilarsForum、PhRMA和BIO等工业集团支持FDA的提议，但要求使用有意义的和有区别的后缀，最好是与生产者的名字有所关联，就象目前唯一批准的Sandoz的生物仿制药，该药现称作Zarxio（非格司亭-sndz）。
不过也有人批评了FDA的提议，批评者认为使用国际化非专用名实际上会让鉴别药物更加困难，建议应使用品牌名字用于区分生物仿制药与参考药品。非专利药委员会下属生物仿制药委员会及几家保险公司都反对FDA的这个提议，并建议采用其它方法区别生物仿制药以加强药物警戒。
委员会承认生物仿制药命名非常复杂，需要平衡多种因素。有趣的是目前有7种重组人生长激素的品牌配方，它们都在使用相同的非专用名促生长激素，但多年来相安无事。欧洲也一直使用相同的国际化非专用名，因为品牌名字可以区别产品，当然也有其它多种方法用于区分和追踪。不过采用国际化非专用名、品牌名、批次和J编码，足以鉴别患者接受的是哪种产品。
如果按照FDA要求，Sandoz就算在非专用名非格司亭后加上四个字母的后缀sndz，人们仍会认为它就是非格司亭，因此后缀并不科学。FDA的命名方法使事情更复杂，也会让医生和药剂师困惑。现有技术，尤其是条形码可以充分解决这一问题，也完全满足药物警戒的要求。
外推的概念
“外推”发生于如下情况：生物仿制药的临床研究只是根据参考药品的一个适应证进行，但却因此批准了所有参考药品的适应证均适用于生物仿制药。当有完整证据并能科学证实药物的生物相似性和作用机制时，FDA和EMA法规指南允许外推，专家们也同意外推的应用。例如利妥昔单抗批准用于类风湿关节炎，但同时它也能用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
人们应当以开放的心态接受外推，例如利妥昔单抗对慢性淋巴细胞白血病有效，如果大型临床研究证实生物仿制药具有相同活性，那么完全可以外推该仿制药对滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤均有效，因为它们均是B细胞肿瘤，不应当要求仿制药生产商按照说明书对每个适应证均进行临床研究。如果仿制药对其中一种肿瘤取得和原研药一样的效果，那么它对其它肿瘤势必具有同样的作用。
不过有专家质疑，当用于无关联适应证时，作用机制是否相同？例如类风湿关节炎时，利妥昔单抗作用于健康B细胞，那么对癌症B细胞是否具有同样作用呢？因此有必要分别要求类风湿关节炎和肿瘤的数据，但不应是所有肿瘤适应证的数据。
专家们也承认，尽管具有“一致性”，但实际上细小的变化的确可以影响有效性。例如利妥昔单抗的抗肿瘤作用是通过抗体的细胞毒作用，该作用依赖海藻糖含量，后者能与单抗结合，海藻糖含量较低时，单抗表现较高的细胞毒活性。不同批次的利妥昔单抗在海藻含量上变化很大，这势必影响抗体的细胞毒作用，但这种变化现在可以精确鉴定，能保证终端产品具有高效细胞毒活性。
不论是原研药品还是仿制药，在生产时都可能产生这些小的变化，不应因此降低医生对仿制药的信任。生产厂家必需如实报告生产中的任何变化并证实与临床不相关。当变化出现时，法规机构可能会要求仿制药与原研药品通过临床研究进行比较，以证实作用一致性。从药品生厂商角度讲，不论是原研药还是仿制药，有很多手段保证产品可接受。
可互换性的概念
FDA指南中还包括了可互换性的概念，指在特定的临床研究中，生物仿制药代替其参考药品，并预期获得与原研药品一样的临床结果。患者无论是接受生物仿制药还是参考药品，都必需保证在安全性和有效性上没有更多风险。为了减少困惑，欧洲委员的共识中定义了如下名词。
互换：临床实践中，在特定的临床研究中或患者中，主动或经处方人同意，用一种药物代替另一种药物，并预期获得相同的临床结果。
代替：在药房水平，无需咨询处方人，用一种药物取代另一种等同的、可互换的药物。
转换：由治疗医师决定，在相同的治疗意愿前提下将一种药物换为另一种药物。
对美国医师很重要的一点是，原研药品可能会被一种可互换的产品代替，而无需开具原研药品处方的医生同意，这称作“自动替代”，FDA将确定哪些生物仿制药能够可互换。不过自动替代需要各个州同意，一半以上的州已考虑立法自动替代。在欧洲可互换性不仅由EMA确定，而且还要由每个国家来确定。
McCamish博士指出可互换性是法规名词，对证据有更高的要求，以确保互换可接受。Cutler认为可互换性是一个非常严格的定义，它意味着二者之间无论怎样循环往复都不应产生明显的差别，这对仿制药厂家来说是一个非常高的要求。
医生会接受可互换性吗？
专家们指出医生不应被排斥在外，医生至少应当知道患者将要接受的是什么药。专家一致同意应当将自动替代透明化，医生作为整个过程的主体却长期被药厂和治疗委员会忽略。医生们在门诊处方这些药物时只能任人摆布，被强迫处方替代药品，否则患者就要自己买单。当然这对限制花费很有意义。
专家们一致同意可互换性可能导致临床困惑，因为患者更喜欢每次接到同样的药品。假设患者接到一个蓝色盒子，而3周后却是黄色盒子，患者一定会认为出错了，这势必要花费大量时间解释。不过对患者进行相关教育会减少误会的发生。
此外有专家指出非格司亭-sndz常常滞留于货架上，这说明人们对第一个获批的生物仿制药缺少热情，这说明什么呢？这一点在欧洲也曾上演过，最初人们对生物仿制药的兴趣不大，不过当医生对这些仿制药习惯后，其销量大幅提升，某些国家非格司亭仿制药销量甚至超过了原研药。医生对仿制药会逐渐变得熟悉并使用它们，因为它们安全有效且费用合理，不过这需要一点时间。
巨大花费已成为现代癌症治疗的巨大障碍，欧洲仿制药使用的增加很鼓跳舞人心，患者有机会使用最好的药物，同时又减少了药物花费，这是最值得期待的。这一点在欧洲率先实现了，因为医生正在处方仿制药，因此医生的认同与合作非常关键。
生物仿制药与安全性
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