JAMA的一个专栏，“诊断性检查的解释”，专门讨论了Lynch综合征的诊断。
一例43岁女性以异常阴道流血行诊断性刮宫，诊断内膜癌。分期术证实IA期内膜癌。家族史包括父亲和爷爷的前列腺癌病史。肿瘤组织免疫组化染色检测Lynch综合征的有关DNA错配修复蛋白（mutL同源体1[MLH1]，MutS同源体1和6[MSH1，MSH6]，PMS1同源体2[PMS2]）和微卫星不稳定性（MSI），参见表1。
表1.肿瘤筛查结果。
免疫组化
患者肿瘤
参考值（散发内膜癌）
MLH1蛋白
+
+
MSH2蛋白
+
+
MSH6蛋白
-
+
PMS2蛋白
+
+
MSI
MSI-low
MSI-low
这些解释提示：
A.确诊Lynch综合征
B.怀疑Lynch综合征
C.排除Lynch综合征
D.结果不明确
答案选B，怀疑Lynch综合征。Lynch综合征是一种常染色体显性癌症倾向综合征，结直肠癌的终身风险高达80%，内膜癌风险60%，其他癌症风险高达24%（胃肠道，卵巢，盆腔肾/输尿管和前列腺）。内膜癌中Lynch综合征综合征发生率2%-5%。Lynch综合征是由错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）的遗传系突变所致。错配修复蛋白由相应基因编码，能够立即修复DNA复制过程中出现的错误（错配）。
如果通过遗传学检查确认错配修复基因突变则可确诊Lynch综合征（花费-美元）。对于内膜癌和结直肠癌进行广泛筛查可能发现能够受益于遗传检测的Lynch综合征患者。广泛筛查包括肿瘤组织的免疫组化、微卫星不稳定性检测，或二者兼查。筛查是这些肿瘤常规病理评估的一部分，不需要患者转诊或知情。
免疫组化筛查检查4种错配修复蛋白。免疫组化相对偏倚，敏感性和特异性分别为83%和89%。如果染色阳性，说明出现错配修复蛋白，相应基因没有突变，Lynch综合征可能性不大，不需要进一步检查。如果1种错配修复蛋白阴性，则提示可能为Lynch综合征。MSI检测能够确诊错配修复的缺失，进一步证实Lynch综合征。如果错配修复缺失，DNA错配在1-2个核苷酸测序重复（微卫星，MSI）区域发生积累。MSI检测能够通过PCR发现微卫星的缩短或延长，对于Lynch综合征敏感性77%-89%，特异性90%。MSI检测阴性（低MSI）提示正常的错配修复，可能没有Lynch综合征；MSI检测阳性（高MSI）提示错配修复缺失，可能诊断Lynch综合征。如果肿瘤免疫组化、MSI怀疑Lynch综合征，可推荐进行遗传咨询和测序。参见表2。
表2.Lynch综合征筛查和诊断检验的比较。MMR，错配修复；MSI，微卫星不稳定性。
检查
组织
方法
解释
实验室类型
Midicare费用（美元）
4种MMR蛋白的免疫组化
肿瘤
以商业抗体行免疫组化
缺少一种则提示Lynch综合征
手术病理/细胞学
.36
.10
MSI检查
肿瘤
基于PCR
高MSI提示Lynch综合征
分子病理学
.84
.44
MMR基因突变的遗传学检查
血液或漱口液
DNA测序；缺失和重复分析
一种MMR基因的致病性突变即确诊Lynch综合征
分子病理学或DNA测序的遗传学
4.59
.45
对于本例患者，MSH6蛋白免疫组化阴性，提示Lynch综合征，进一步MSI筛查结果阴性，降低了Lynch综合征的可能。患者于是接受了遗传学检测，发现在MSH6基因存在RX的遗传系突变，确诊Lynch综合征。MSH6缺失可能和MSI阴性有关，因为MSI的功能部分受其他错配修复蛋白的支持，因此可以解释MSI对于诊断Lynch综合征的敏感性较低（77%）。
对于本患者建议每1-2年行结肠镜检查以降低死亡率。尽管该患者没有兄弟姐妹或子女，但推荐对其父母进行遗传学检测。
对于Lynch综合征的诊断，可以省略MSI检测。但应用免疫组化和MSI筛查恶性肿瘤患者Lynch综合征的敏感性高达%。在50岁前诊断内膜癌女性中Lynch综合征的的风险高达10%，该患者符合NCCN有关Lynch综合征检查的标准，即使没有肿瘤的免疫组化结果也应该行遗传学评估。
临床要点：
Lynch综合征是由于错配修复基因的遗传系突变所致，确诊依靠遗传学检测。
对于所有内膜癌患者，推荐以4种错配修复蛋白进行免疫组化和（或）微卫星不稳定性的广泛筛查，从而识别可能受益于遗传学检测Lynch综合征的女性。
在50岁前诊断内膜癌女性中Lynch综合征的的风险高达10%，因此对这些女性无论有无家族史或肿瘤检测结果，都建议行遗传咨询和检测。
文献引自：UshaL,DewdneySB,BuckinghamLE.TumorScreeningandDNATestingintheDiagnosisofLynchSyndrome.JAMA.;(1):93-4.
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