文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,37(03):-.
作者：臧士明王峰黄悦张川姚晓晨崔璨张鹏俊孙宏斌贾瑞鹏李天女
单位： 南京医院、医院核医学科
引用本文:臧士明,王峰,黄悦,等.68Ga-PSMA-11PET/CT对去势抵抗性前列腺癌的诊断价值[J].中华核医学与分子影像杂志,,37(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
68GaTUMORIMAGING
Clinicalvalueof68Ga-PSMA-11PET/CTinthediagnosisofcastration-resistantprostatecancer
ZangShiming,WangFeng,HuangYue,ZhangChuan,YaoXiaochen,CuiCan,ZhangPengjun,SunHongbin,JiaRuipeng,LiTiannyu
DepartmentofNuclearMedicine,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing,China
CiteasChinJNuclMedMolImaging,,37(03):-.
摘要目的
评价68Ga-N，N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED-CC)-(Ahx)Lys-CO-Glu(PSMA-11)PET/CT在探测去势治疗抵抗性前列腺癌(CRPC)转移灶中的价值。
方法
纳入年2月至年11月期间接受68Ga-PSMA-11PET/CT检查的16例CRPC患者，年龄(72±9)岁，血清PSA为4～μg/L，Gleason评分为7～10分。采用以患者及以病灶为中心分析的方法评价诊断效能，以ROI法分析计算肿瘤放射性摄取(SUVmax)。所有病灶经病理或其他影像学检查证实。采用χ2检验比较PET和CT的诊断效能。
结果
68Ga-PSMA-11PET/CT显示患者唾液腺、近端小肠有部分放射性摄取，主要通过肾脏排泄，所有患者注射药物前后均无不良反应。16例CRPC68Ga-PSMA-11PET/CT显像结果均为阳性。所有患者均有骨转移，2例肝转移(5个病灶),4例淋巴结转移(26个病灶)。肝、淋巴结和骨转移病灶的SUVmax分别为15.06±2.77、7.54±5.20、19.01±16.96。PET和CT对骨转移灶的灵敏度分别为96.30%(52/54)、61.11%(33/54)，特异性分别为3/3、1/3，准确性分别为96.49%(55/57)、59.65%(34/57)，2种方法的灵敏度和准确性差异有统计学意义(χ2＝19.、22.，均P0.01)。
结论
68Ga-PSMA-11PET/CT对于CRPC原发及转移灶有较高的诊断价值，对临床决策及治疗有指导意义。
前列腺癌是欧美国家发病率最高的男性恶性肿瘤，且死亡率也高[1,2]。近年来，随着生活水平的改善及诊断能力的提高，前列腺癌在我国的发病率也呈上升趋势[3]。前列腺癌早期行外科根治手术治疗，中晚期多以内分泌治疗为主，然而绝大多数都会发展为去势治疗抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC)。CRPC进展快、预后差，因此早发现、早治疗很关键。目前我国对于前列腺癌的影像学诊断以CT、MRI等传统影像学检查为主，但特异性均不高[4]。而18F-FDGPET/CT在前列腺癌诊断方面受到较大限制，灵敏度较差。11C-胆碱或18F-氟化胆碱的诊断灵敏度也受到多种因素的影响，如激素依赖性、肿瘤大小、分级、位置，血清PSA水平等[5]。前列腺特异性膜抗原(prostate-specificmembraneantigen,PSMA)是一种Ⅱ型细胞膜表面糖蛋白(也称为叶酸水解酶Ⅰ或谷氨羧肽酶Ⅱ)，在前列腺癌患者中水平上调。N，N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N′-二乙酸{N，N′-bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylenediamine-N，N′-diaceticacid，HBED-CC}-(Ahx)Lys-CO-Glu(PSMA-11)是PSMA抑制剂的类似物，本课题组前期利用自动化合成模块标记合成68Ga-PSMA-11，其优良的生物分布和代谢动力学特征表明其在前列腺癌探测方面有优势[6]。本研究为前瞻性原理验证研究，旨在探讨68Ga-PSMA-11PET/CT对CRPC转移病灶的临床价值，现报道如下。
资料与方法
1．患者资料。年2月至年11月期间在本科接受68Ga-PSMA-11PET/CT显像的16例前列腺癌患者，年龄53～82(72±9)岁，病程1～9年。患者血清PSA为4～μg/L(正常参考值：4μg/L)，Gleason评分为7～10分。所有患者均经穿刺或手术病理证实为前列腺癌，去势治疗后进展为CRPC；均行99Tcm-MDP全身骨显像及MRI检查。本研究已通过本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
2.CRPC诊断标准。满足下列条件时即可诊断为CRPC：(1)血清睾酮达到去势水平(1.7nmol/L)；(2)生化进展：间隔1周或以上连续3次测量PSA上升，连续2次较最低值升高50%以上，且PSA2μg/L；或影像学进展：骨显像发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大[7]。
3.PET/CT显像。PSMA-11购自德国ABX公司，68Ga-PSMA-11由本课题组采用德国ITG公司的自动化标记模块自行合成[6]。68Ga-PSMA-11放化纯99%。给予患者静脉注射68Ga-PSMA-.2～.9MBq，60min后行PET/CT显像(德国Siemens,Biograph16HR)，3min/床位。扫描范围从颅顶至大腿根部，CT扫描参数：电压kV、电流80mA、层厚5mm；PET采集4～7个床位。经CT数据减校正后行迭代重建，获得多方位融合图像。
4.99Tcm-MDP全身骨显像及盆腔MRI。全身骨显像及盆腔MRI均在PET/CT检查前1周进行。在患者静脉注射～MBq99Tcm-MDP[由森科(南京)医药技术有限公司提供]后3h行SPECT(美国GE，MillenniumVG)全身前后位静态显像。MRI检查采用3.0TMR(荷兰Phillips,GyroscanACS-NT)进行常规扫描，扫描序列包括：快速自旋回波横断位T1WI、T2WI和抑脂T2WI，冠状位T2WI和矢状位抑脂T2WI。
5．图像分析。由3位核医学或放射科医师(主治医师以上职称)对图像进行分析，采用视觉分析和ROI半定量分析(计算SUVmax)评价肿瘤放射性摄取。68Ga-PSMA-11PET图像中，除唾液腺、肾脏、肝脏、小肠等可见生理性摄取的部位外，其他部位出现局部放射性摄取异常浓聚、明显高于周围组织平均摄取程度，将浓聚灶判为阳性病灶。CT图像上正常器官局部形态结构或CT值发生改变者，视为异常。99Tcm-MDP图像的阳性判断标准为骨骼局灶性放射性摄取浓聚高于周围正常骨骼摄取。MRI阳性判断标准为异常的局灶性信号增高或减低。最终结果由3位诊断医师商讨、共同决定。
6．统计学处理。运用IBMSPSS19.0软件，符合正态分布的计量数据采用±s表示。根据病理或综合其他影像学诊断的结果，计算68Ga-PSMA-11PET/CT的诊断效能。对PET和CT诊断骨转移灶的效能进行χ2检验。采用Pearson相关分析探讨SUVmax和PSA的关系。P0.05为差异或相关性有统计学意义。
结果
1.68Ga-PSMA-11的在唾液腺、小肠、肝、肾、肺可见不同程度生理性摄取，SUVmax分别为14.42±5.91、9.47±4.99、3.99±2.11、36.06±11.71和1.32±0.53。
2.16例CRPC患者的68Ga-PSMA-11PET/CT检查结果均为阳性。所有患者均有骨转移病灶，2例患者存在肝转移，4例患者有淋巴结转移。9例未经手术患者的前列腺癌原发灶SUVmax为13.44±12.31，其与PSA无明显相关性(r＝－0.，P0.05)。共发现5个肝转移病灶，SUVmax为15.06±2.77;26个转移淋巴结灶，SUVmax为7.54±5.20(图1)。2例患者因淋巴结转移压迫输尿管致肾脏积水梗阻征象(图2)。16例患者中68Ga-PSMAPET/CT显像阳性的骨转移灶52个(图3)，SUVmax为19.01±16.96。所有病灶经影像学检查随访1年后被证实为转移病灶。
图1去势治疗抵抗性前列腺癌(CRPC)患者(68岁)68Ga-N，N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED-CC)-(Ahx)Lys-CO-Glu(PSMA-11)PET/CT显像图。可见盆腔右侧一软组织病灶，放射性浓聚(箭头示)，考虑为盆腔淋巴结转移
图2CRPC患者(56岁)99Tcm-MDP全身骨显像(2A)及68Ga-PSMA-11PET/CT显像(2B)图。全身骨显像及MIP图均可以看到因淋巴结转移受压梗阻而显影的输尿管(箭头示)，PET/CT冠状位断层图可见转移的淋巴结(箭头示)
图3CRPC患者(79岁)68Ga-PSMA-11PET/CT显像图。CT图像上见骨骼并无异常改变，PET及PET/CT融合图像可见椎体、肋骨、胸骨多发局灶性放射性浓聚(箭头示)，提示骨骼多发转移
3.68Ga-PSMA-11PET发现的骨阳性病灶52个均经随访证实为转移灶；CT发现35个阳性灶，后经随访证实33个为转移灶，2个为良性病灶。两者显像发现的转移灶有31个重叠。68Ga-PSMA-11PET和CT对骨转移灶的灵敏度分别为96.30%(52/54)、61.11%(33/54)，特异性分别为3/3、1/3，准确性分别为96.49%(55/57)、59.65%(34/57)，2种方法的灵敏度和准确性差异有统计学意义(χ2＝19.、22.，均P0.01)。
4．所有患者的99Tcm-MDP显像结果均为阳性，检出全部骨转移病灶。除4例前列腺切除后患者外，其余12例经盆腔MRI检查均发现前列腺病灶异常信号，且异常部位均在外周带，8例被MRI诊断为前列腺癌，可见外周带T2WI的低信号占位或等信号多发结节(图4)；4例为不确定诊断，表现为前列腺外周带较模糊的稍低信号结节，68Ga-PSMA-11PET/CT诊断出其中1例。
图4去势治疗抵抗性前列腺癌(CRPC)患者(66岁)MRI及68Ga-N，N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED-CC)-(Ahx)Lys-CO-Glu(PSMA-11)PET/CT显像图。MRIT2抑脂成像显示前列腺外周代右侧后方可见低信号结节影(箭头示)，提示恶性病变。PET/CT中CT图上前列腺未见明异常密度改变，但在PET图像及融合图像上可见前列腺右后方局灶性放射性摄取增高(箭头示)，符合前列腺癌表现
图5CRPC患者(78岁)99Tcm-MDP全身骨显像及68Ga-PSMA-11PET/CT显像图。全身骨显像可见T9椎体放射性摄取增高(红箭头示)，而T3椎体处放射性摄取轻度增高(黑箭头示)；PET/CT发现T3、T4椎体放射性摄取浓聚(T3更浓)，CT横断位图像可见相应椎体成骨伴破骨的恶性骨病变(箭头示)
讨论
CRPC是指在持续性激素剥夺治疗后疾病仍旧进展的前列腺癌。一般认为CRPC的发生机制可以从两方面理解：生理上的解释为即使去除睾丸，睾丸外组织如肾上腺、肾周脂肪及前列腺癌细胞本身也都可以维持雄性激素通路的存在[8]；生化机制则包括转录因子、蛋白酶磷酸化等多种信号通路对雄激素受体(androgenreceptor，AR)的激活[9]。一般情况下激素依赖的前列腺癌在内分泌治疗1～2年后就会进展为CRPC。CRPC预后较差，中位生存期小于2年[10]，而明确诊断时大部分患者已发生转移，因此其治疗现状非常严峻。99Tcm-MDP骨显像对前列腺癌有较好的诊断价值，常作为判断患者是否转发生远处转移的首选检查方法。本研究中99Tcm-MDP诊断出全部骨转移灶，但其提供信息毕竟过少，在诊断一些单发骨病变或病灶分布较不典型的病灶难度较高，图5所示患者T9椎体的放射性摄取高，诊断较明确，但T3椎体的诊断则不得不排除良性病变可能。此例患者68Ga-PSMA-11PET/CT发现T3椎体病灶有骨皮质破坏，已侵犯脊髓。全身骨显像不能精确评估前列腺癌进展，尤其对淋巴结和内脏器官的转移探测较骨转移难。
近年来分子影像及核素靶向治疗在前列腺癌诊疗中起到越来越重要的作用，18F-/11C-胆碱和11C-乙酸盐在前列腺癌诊断和分期中的应用已有较多报道[11,12]，对前列腺癌复发和淋巴结转移有较好的诊断价值，但诊断变异比较大，部分前列腺良性病变可出现假阳性。同时，转移性病灶的诊断受血清PSA的影响较大，对于PSA2.0μg/L者，灵敏度较低[13]。PSMA又称谷氨酸羧肽酶，在中晚期前列腺癌或转移性CRPC表达水平更高[14]，其在肾、小肠、脑也有少量表达。PSMA结构可分为胞外段、跨膜段、胞内段，其胞外蛋白水解酶包含双核锌指结构和与底物结合的精氨酸曲面。这种特殊结构有利于高选择性抗肿瘤药物及靶向显像剂的研究开发。本研究中16例患者68Ga-PSMA-11PET/CT均显示为阳性，68Ga-PSMA-11PET对骨骼转移病灶的诊断较CT有更高的灵敏度和特异性；发现5例患者有广泛的淋巴结转移，包括纵隔和肺门淋巴结转移，并且图4显示在该例原发灶的诊断上PET/CT同MRI一样有较好的诊断能力。
除了影像学检查，PSA筛查也有利于早期诊断前列腺癌，改善预后。PSA也是诊断生化复发的重要手段，Verburg等[15]发现68Ga-PSMA-11PET/CT对前列腺癌的诊断率在PSA2μg/L时可以达到89%，且随着PSA的增高而增高。本研究中9例患者原发灶的放射性摄取程度和PSA未见明显相关性。全部16例患者PSA水平4μg/L，68Ga-PSMA-11PET/CT诊断均有转移灶。在以病灶为中心分析诊断效能示，68Ga-PSMA-11PET对骨转移灶的诊断灵敏度达96.30%，而且能较好地探测淋巴结和内脏转移，可帮助更准确地判断肿瘤分期。笔者相信，68Ga-PSMA-11PET/CT将对前列腺癌分期、早期探测生化复发和治疗方案选择起关键作用。
本研究样本较少，未涉及到前列腺神经内分泌癌或神经内分泌倾向的前列腺癌，这部分患者常早期发生广泛转移，预后差，PSMA水平不高。另外，CRPC如为对抗雄激素治疗(androgendeprivationtherapy,ADT)和强效AR抑制剂发生抵抗的神经内分泌前列腺癌，其恶性程度更高，进展更快，预后更差[16]。
CRPC的主要治疗方法有ADT、免疫治疗及化疗等[17]，但这些治疗方法不良反应大，药物价格昂贵，且易发生耐药。而PSMA介导的核素靶向治疗在转移性CRPC的治疗方面展现了很好的前景[18]。
综上所述，68Ga-PSMA-11PET/CT对于CRPC有着较高的诊断价值，本研究为转移及复发前列腺癌的精确诊断和靶向治疗奠定了基础。
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