肿瘤作为一种复杂疾病，由于较高的发病率和死亡率，使得肿瘤疾病近20年来受到临床的重视。近年来随着基因组学的快速发展，对肿瘤进行基因检测并根据基因信息进行诊断和治疗已经成为临床医生的重要选择。那么肿瘤基因检测都有什么内容，这些基因检测又有怎样的临床意义？
体细胞基因变异检测
大部分肿瘤的发生都与自身的体细胞基因变异有关，体细胞基因变异检测目的是为了寻找合适的靶向敏感药物进行肿瘤治疗。基因变异大致可分为基因点突变、缺失、插入，基因重排，基因拷贝数变异这几种形式。
目前相关的检测内容，会根据不同的癌症种类及相关临床指南，针对性的检测某一癌种的常见的基因变异，而这种检测通常检测几个至十几个基因位点，即所谓的“小panel”检测。
例如胃肠道肿瘤的常见的检测基因APC，BRAF，EGFR，KRAS，NRAS，PIK3CA，MET，KIT，PDGFRA突变，NTRK1重排，MET，ERBB2拷贝数变异，乳腺癌常见的检测基因BRCA1/2等，这些基因变异往往是肿瘤的致病性的重要原因，检测这些基因可进行肿瘤分子分型有利于医生进行精准诊断，从而选择正确的有效的靶向药物。
图1.体细胞基因变异检测结果
图2.靶向治疗用药提示
然而针对某一癌种的常见的基因变异的小panel”检测，检测出来的信息相对较为有限，部分肿瘤的致病性突变并非是常见的基因，容易出现漏诊的情况。因此为了能尽快找到合适的靶向用药，人们把已经在临床上确认与癌症诊断治疗相关的基因囊括一起检测，即所谓的“大pannel”检测。“大pannel”检测通常检测几十个至几百个基因位点，检测更为全面，可以让肿瘤患者更快的找到合适的靶向用药。
需要注意的是，由于靶向用药最初的研发针对的癌症不同，且临床试验时间周期较长，有些靶向药物的有效性仅在某个癌种中临床验证有效。例如曲美替尼已经被美国FDA批准用于KRAS突变的黑色素瘤患者、但曲美替尼用于KRAS突变的结直肠癌患者尚不明确。
除了寻找靶向用药外，基因点突变、缺失、插入的检测还可指导判断癌症的预后情况，例如根据乳腺癌NCCN指南对乳腺癌患者进行乳腺癌21基因检测，可以评估乳腺癌患者1-5年以及5年后复发的风险。
微卫星不稳定性检测
微卫星不稳定性检测的目的是检测肿瘤患者是否对免疫抗肿瘤药物有效。微卫星不稳定性是指由DNA错配修复缺陷导致的，在肿瘤中由于某一微卫星重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的改变。
肿瘤细胞中通常会存在微卫星稳定（MSS）和高度微卫星不稳定（MSI-H）这两种现象，如果检测到肿瘤样本存在高度微卫星不稳定（MSI-H）现象，这就提示肿瘤细胞中存在大量的体细胞突变。而在这些突变中可能就包含了阻断靶向药物发挥抗癌作用的突变，使得靶向药物可能对肿瘤无效。
如果靶向药物一旦无效，这些肿瘤患者仍可能从免疫治疗方面获益，原因就在于大量的体细胞突变会产生大量的新生抗原，从而能够轻易被免疫系统识别，肿瘤细胞会对诸如PD-1/PD-L1单克隆抗体或者CTLA-4单克隆抗体等免疫检查点抑制剂治疗敏感，从而发挥抗癌作用。
不同的癌症，其存在高度微卫星不稳定（MSI-H）现象的几率不同，有学者对14种癌症进行了研究，结果表明子宫内膜癌的MSI-H概率最高，其次是胃癌和结直肠癌。
图3.14种常见癌细胞内发生MSI-H
肿瘤突变负荷检测
肿瘤突变负荷检测其检测目的同样是检测肿瘤患者是否对免疫抗肿瘤药物有效。肿瘤突变负荷是指一份肿瘤样本中，肿瘤细胞的基因组上外显子编码区每Mb碱基中发生置换、插入、缺失的体细胞突变总数。
通过对大量的肿瘤细胞基因片段进行检测后得到的突变，将这些突变数量进行一系列的计算后，得出一个TMB值,当TMB值较大时如TMB≥10，表示肿瘤突变负荷较大，肿瘤细胞更容易被免疫系统识别，对免疫检查点抑制剂的免疫应答更强，反之TMB值较小时表示肿瘤突变负荷较小，对免疫检查点抑制剂的免疫应答较低，获益程度不显著。
值得注意的是，不同的panel所检测出来的TMB值有一定的差异，panel越大的检测，被检测的基因越多，反应肿瘤细胞内总体的突变情况更全面，此外不同的计算方式也会导致TMB值的差异，因此检测出来TMB值需要专业的人员进行解读，才能判断肿瘤患者是否对免疫抗肿瘤药物有效。
化疗药物有效性的基因检测
当没有找到合适的靶向药物和免疫治疗药物时，临床上还会考虑使用化疗药物进行治疗。由于每个人对化疗药物的治疗反应都不一样，同一种药物对不同癌症的治疗效果也不一样，如何评估化疗药物的有效性成为临床医生的重点白癜风专家祛白季白癜风专家问诊百姓放心
转载请注明地址:http://www.cdlawyers.net/zljs/12835.html
