医院乳腺中心
彭媛，刘淼，王殊
乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，当今，在份子分型指点下的综合医治是乳腺癌医治发展的趋势。在浸润性乳腺癌中，约有20%患者的人表皮生长因子受体2（HER2）为阳性；众多研究指出，HER2阳性是乳腺癌初期复发转移的独立危险因素。曲妥珠单抗是首个应用于临床的抗HER2靶向医治药物，该药物是人源化的HER2单克隆抗体，大量数据表明辅助医治阶段运用曲妥珠单抗联合化疗可使乳腺癌复发、转移风险相对下降约50%。但是，曲妥珠单抗医治是把“双刃剑”，在带来医治获益的同时，也会带来心脏毒性，在我国目前的经济条件下，曲妥珠单抗高昂的医治费用也加重了患者的经济负担。对曲妥珠单抗的医治争议，目前主要集中于淋巴结阴性的HER2阳性初期乳腺癌患者，这部份患者复发风险低、预后好，如何权衡曲妥珠单抗这把“双刃剑”的利与弊具有重要的临床意义。
曲妥珠单抗标准医治地位适用HER2阳性乳腺小肿瘤吗？
曲妥珠单抗靶向医治之所以在本日成为HER2阳性乳腺癌患者的标准方案，其支持证据主要来源于NSABP-B31、NCCTG-N、BCIRG、HERA等几项大规模Ⅲ期随机对比临床试验的结果。但是，如果仔细看这些临床试验的入组标准，不难发现，真正初期――Ⅰ期患者几近全部被排除在外。
NSABPB-31要求所有入组患者为淋巴结阳性。
NCCTG-N入组患者须满足以下条件之一：①淋巴结阳性；②淋巴结阴性、激素受体（HR）阳性且肿瘤＞2cm；③淋巴结阴性、HR阴性且肿瘤＞1cm。
BCIRG要求入组患者淋巴结阳性或阴性，同时满足年龄＜35岁，组织学分级Ⅱ～Ⅲ级，肿瘤＞2cm或HR阴性。
HERA入组标准则为淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤＞1cm。
FinHER要求患者淋巴结阳性或淋巴结阴性、肿瘤＞2cm且孕激素受体（PR）阴性。
根据以上临床试验结果，美国国立综合癌症络（NCCN）指南对HER2阳性患者推荐，淋巴结阳性或淋巴结阴性但具有高危因素时采取化疗联合曲妥珠单抗靶向医治。但是，对缺少高危因素的小肿瘤，尤其是对T1a、T1b患者的医治，我们没法从上述临床试验中获得足够的信息。在探索HER2阳性小肿瘤医治的路途上最早的证据来自于几项回顾性研究。
曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺小肿瘤中的研究回顾
回顾性研究
HER2阳性是肿瘤复发转移的独立危险因素：MD安德森癌症中心年发表的数据显示，例T1a、T1bN0M0乳腺癌患者均未行化疗与靶向医治，其中98例HER2阳性，中位随访74个月的无复发生存（RFS）率为77.1%，无远处复发生存（DRFS）率为86.4%，而例HER2阴性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，两组患者相比，HER2阳性是肿瘤复发转移的独立危险因素。
T1a、T1b患者化疗及靶向医治获益不明显：年发表了一项基于NCCN数据库的研究，中位随访5.5年，结果以下。①在T1aN0M0患者中，HR阳性、HER2阳性未接受化疗与靶向医治的5.5年总生存（OS）率为95%，乳腺癌特异性生存（BCSS）率为99%，DRFS率为96%，接受化疗和（或）靶向医治的OS率、BCSS率、DRFS率均为%；HR阴性、HER2阳性未接受化疗与靶向医治的OS率为93%，BCSS率为95%，DRFS率为93%，接受化疗和（或）靶向医治的OS率、BCSS率、DRFS率也均为%。②在T1bN0M0患者中，HR阳性、HER2阳性未接受化疗与靶向医治的OS率为95%，BCSS率为99%，DRFS率为94%，接受化疗和（或）靶向医治的OS率为99%、BCSS率为%，DRFS率为96%；HR阴性、HER2阳性未接受化疗与靶向医治的OS率为%，BCSS率为%，DRFS率为94%，接受化疗和（或）靶向医治的OS率为95%，BCSS率为96%，DRFS率为94%。从这项研究的结果中发现，T1a、T1b的患者本身就具有良好的预后，使用化疗及靶向医治的获益其实不明显。
记念斯隆-凯特林癌症中心进行的一项单中心回顾性研究纳入了肿瘤分期T1、淋巴结阴性且HER2阳性的乳腺癌患者，～年收治的例患者未接受曲妥珠单抗医治，其中66%接受了化疗，～年收治的例患者接受了曲妥珠单抗医治，全部同时接受化疗。研究者对两组人群的复发及生存情况进行分析发现，3年局部区域无复发率、无远处转移率、RFS率分别为92%对98%，95%对%，82%对97%，均具有统计学意义。但是在T1a、T1b亚组的分析中，虽然使用曲妥珠单抗的患者具有更好的预后，但3年局部区域无复发率、无远处转移率、RFS率分别为92%对96%，97%对%，78%对95%，除RFS外都没有得到统计学意义上的优势，两组患者的OS率都在98%左右，没有明显差异。
无疾病生存（DFS）率获益：年发表的一项只针对T1a、T1b患者的多中心回顾性研究共纳入例患者，中位随访44个月，接受化疗及靶向医治的例患者44个月DFS率明显高于无此医治的例患者（99%对93%，P=0.）。
荟萃分析
随着乳腺癌筛查手段不断进步，初期乳腺癌患者比例逐步升高，腋窝淋巴结阴性小肿瘤的医治选择遭到愈来愈多的
医院发表的一项荟萃分析纳入了4项回顾性研究，腋窝淋巴结阴性且T1a、T1b的患者共例，其中例接受了曲妥珠单抗靶向医治，是当时入组人数最多的针对此类患者进行的分析研究。加用靶向医治的患者DFS率较对比组显著改良[相对危险度（RR）0.，P＜0.）]，但在死亡率、局部区域复发、远处转移等方面都没有看到明确获益（P值分别为0.、0.、0.）。
目前针对HER2阳性小肿瘤靶向医治是不是获益最受公认的研究是年发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的一项来自于随机对比临床试验数据的荟萃分析（表）。
表 发表在年JCO上的一项荟萃分析所纳入的随机对比临床试验
注：A（多柔比星）；AC（多柔比星＋环磷酰胺）；T（紫杉醇）；H（曲妥珠单抗）；FEC（5-氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺）；D（多西他赛）；DE（多西他赛＋表柔比星）；V（长春瑞滨）
此项荟萃分析纳入HERA、NCCTG-N、NSABP-B31、PACS-04、FinHER这5项大型临床试验中HER2阳性、肿瘤大小≤2cm的患者共例，分析了患者接受曲妥珠单抗靶向医治的获益。其中HR阳性患者有例，接受靶向医治后8年的累计DFS事件较对比组显著改良（8年DFS率为24.3%对17.3%，P＜0.），OS事件也有明显获益（8年OS率为11.6%对7.8%，P=0.）；HR阴性患者有例，接受靶向医治者8年的累计DFS事件与OS事件也较对比组明显改良（8年DFS率为33.4%对24%，P＜0.；8年OS率为21.2%对12.4%，P＜0.）。
前瞻性临床试验：APT
至今为止，唯一针对HER2阳性乳腺小肿瘤的前瞻性临床试验是APT，这是一项非随机的单臂实验。
年10月至年9月，共入组例肿瘤＜3cm、淋巴结阴性乳腺癌患者，所有患者均接受12周单周紫杉醇方案化疗（80mg/m2），同时运用单周曲妥珠单抗靶向医治（起始剂量为4mg/kg，后续剂量为2mg/kg）直至1年。根据肿瘤大小与激素受体（HR）状态进行预先分层，研究终点为无浸润性疾病生存，同时评估心脏毒性与神经毒性。
在入组患者中，HR阳性者占67%，T1mic、T1a、T1b共例，T1c的患者例，T2患者36例，除6例患者淋巴结存在微转移外，其余患者均为淋巴结阴性。中位随访4年，结果以下：
87.7%的患者完成了所有既定医治计划；
共产生12例事件，包括2例远处转移、4例局部区域复发、4例对侧乳腺癌、1例死于卵巢癌和1例死于中风；
3年的无疾病生存（DFS）率为98.7%，无复发生存（RFS）率为99.2%，无论是在T1a、T1b还是T1c的患者中，都表现了很好的生存结果；
只有3.2%的患者产生3级神经毒性反应；0.5%的患者产生3级左心室收缩功能不全，并在停止使用靶向医治后恢复；无4级不良事件产生。
讨论：HER2阳性淋巴结阴性乳腺小肿瘤，靶向医治获益吗？
被广泛接受的观点：从目前研究中可看到，对T1期、乃至是T1a、T1b的初期乳腺癌患者，HER2阳性依然是影响预后的独立危险因素。
回顾性研究解读：虽然加用化疗和靶向医治可以提高这类患者的RFS率或乳腺癌特异性生存（BCSS）率，但由于其本身的预后已很好，在此基础上，患者的绝对获益并没有分期较晚的患者那末明显。
荟萃分析解读：医院的荟萃分析中，我们看到了加用靶向医治在DFS率的改良上具有统计学差异，但鉴于研究数据全部来源于回顾性、非随机实验，实验的入组人数差异很大（接受靶向医治人数最少的一项实验只有5例），纳入总人数也较少，而且随访时间差异也很大（29个月～6.8年），同时运用化疗的比例、化疗的方案均无从知晓，我们没法得到确信的结果认为在如此初期的患者中运用靶向医治存在明确的获益。
年《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表的荟萃分析结果来自于随机对比研究，也得到了患者加用靶向医治明显获益的结果，但不难发现，虽然这些患者肿瘤分期均为T1，但其中绝大多数患者存在淋巴结转移。纳入分析的例患者中，真正T1a/T1b、N0的患者唯一75例，DFS、总生存（OS）事件数都很少，而且绝大多数患者仅来自于HERA实验，没法进行统计学分析，很难从中得到佩服的证据支持加用靶向医治。
前瞻性临床试验解读：由于在整体患者人群中满足T1a、T1bN0M0且HER2阳性的比例非常之低，而且到现在为止的回顾性研究还是倾向于运用化疗和靶向医治还是能够改良部份患者的预后，使得进行大规模的前瞻性随机临床试验十分困难。但鉴于对临床医治指点的需求，研究者设计了APT实验。APT实验尝试解决了两个问题：①运用化疗与靶向医治后患者预后怎样，②既然这部份患者高危因素相对较小，在重视生存获益的同时，我们一样要
小结
综合回顾性资料和APT实验的结果，美国国立综合癌症络（NCCN）指南目前对HER2阳性，T1mic、T1a、T1b且N0M0患者的医治推荐：可斟酌化疗联合靶向医治。临床需求的变化指点着临床研究的方向，我们期待着更多的临床研究结果为初期乳腺癌患者的综合医治指明方向。
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