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风险评估过程中的组成部分
确定癌症风险
家族史分析
家族史是癌症风险预测的重要因素之一，家系分析构成风险评估的重要方面。这种分析可能被认为是以下的一系列问题：
-这个家庭中存在癌症易感性综合征的证据是什么？
-如果出现综合症，最可能的诊断是什么？
-是什么使这个家族史难以解释？
-什么是最有可能的遗传模式，无论是否可以建立一个特定的综合征诊断？
-如果存在遗传易感性，那么这个家族成员的患癌可能性又是多少呢？
-如果没有可识别的综合征，是否有基于其他流行病学危险因素的癌症风险？
以下内容涉及解决这些问题的方式：
1：这个家庭中存在癌症易感性综合征的证据是什么？
遗传综合征的线索是基于系谱分析和体格检查。以下信息将提高怀疑指数：
-近亲属多发性癌症，特别是多代。
-癌症发病年龄早（成人发病年龄小于40岁至50岁）。
-多个癌症在一人身上发生。
-成对器官中的双侧癌症（如乳房和肾脏）。
-已识别出家族中与癌症病因之间相关的已知关联。
-已知与增加癌症风险（例如，非典型痣的存在和恶性黑素瘤的风险）相关的先天性异常或前体病变的存在。
-可识别的孟德尔遗传模式。
-与癌症易感基因中的种系致病变异相关的特异性肿瘤类型，无论家族史如何。
家族性癌症易感性综合征简明手册第二版中总结了不同癌症遗传综合征的不同风险范围相关的临床特征。
2：如果出现综合征，最可能的诊断是什么？
数以百计的遗传条件与癌症风险增加有关。然而不同的遗传综合征有不同的诊断标准（例如，基因定位、基因型表型的研究，流行病学调查，人群筛查，或临床服务）
因此，可以通过阿姆斯特丹标准定义诸如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉性结肠直肠癌[HNPCC]）的综合征，因为具有三个相关个体具有结肠直肠癌，一个人是另一个人的一级亲属；跨越两代;其中一名年龄在五十岁以下被诊断为癌症者。然而这些标准在临床中存在局限性，它们忽略了已知是Lynch综合征重要特征的子宫内膜及其他肠内外肿瘤。之后修订的标准包括阿姆斯特丹标准II和贝塞斯达标准，考虑肠外Lynch综合征的相关肿瘤。
3：什么可能使家族史难以解释？
其他因素可能使识别基因遗传模式或代表不同类型的疾病病因复杂化。这些因素包括：
-小家庭
-性别失衡（例如，怀疑有遗传性乳腺癌的家庭中几乎没有妇女）。
-特别早期的死亡。
-为了减少风险或由于医疗状况（例如由于子宫肌瘤病史或子宫内膜异位症而进行的全子宫切除术）而去除有风险的器官。
-身份不明的父母
-迟发或可变发病
-外显不全
-变量表达式
-遗传异质性
-基因组印记
-dnovo致病变异
-嵌合体（体细胞或种系）
-线粒体遗传
-血缘关系
-辅助生殖技术（如供卵或精子或体外受精）
4：什么是最有可能的遗传模式，无论是否可以建立一个特定的综合征诊断？
遗传模式是指遗传性状在家庭中传播的方式。孟德尔的遗传定律认为遗传因素是从父母传给后代的，作为独立的单位，它们相互独立遗传，代代相传，称为基因。孟德尔遗传最常见的形式是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X-连锁遗传。非孟德尔遗传形式包括染色体，复合体和线粒体。研究人员从癌症和其他遗传性疾病中学习到，即使孟德尔遗传也受到环境和其他遗传因素的影响，遗传规律及方式也有差异，最常见的是，孟德尔遗传是通过临床诊断与兼容性的组合建立的，但本身并不是决定性的谱系模式。以下是遗传模式的类别，列出了他们在谱系中的识别特征，其次是可能使谱系解释复杂化的情况。
常染色体显性遗传
常染色体显性遗传是指在杂合子中表达的病症（即受影响的人具有一个等位基因变异的拷贝，和一个正常功能拷贝）。常染色体显性遗传的特征在于：
-垂直发生（即在连续几代中看到）。
-通常只出现在家庭的一方（即父系或母系）。
-男性和女性均可能将这种疾病遗传给后代。
-可以看到男性对男性的遗传。
-后代有50%的遗传机率
-由于不完全外显，或由于其他原因造成的早期死亡，发病年龄延迟，男性或女性缺乏性别特异性（例如前列腺和卵巢），这种情况可能会隔代遗传。
-目前大多数已知的癌症易感性综合征遵循常染色体显性遗传模式。例如：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，Lynch综合征，家族性腺瘤性息肉病和VHL病。
-由于受多种因素影响，个体有可能具有以前未被表现为常染色体显性遗传性癌症家族史的遗传变异。
-个体有可能具有新的致病变异。这个人将是他或她的家庭中第一个受影响的成员，但可以将这种特征以常规常染色体显性遗传的模式遗传给他们的后代。
常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传是指受影响的人必须是纯合的遗传模式（即携带一个基因改变的两个拷贝，每个亲本中的一个）。常染色体隐性遗传的特点如下：
-水平发生（即仅在一代中看到[受影响的兄弟姐妹在没有受影响的父母的情况下]）;
-一般在连续几代中看不到。
-遗传变异必须来自家庭的两边（即双亲遗传）。
-父母是杂合子携带者，每个人携带一个基因的变异拷贝和一个功能拷贝。
-父母通常不表达症状或全部症状;在某些情况下，父母可能会显示出比较轻的症状。
-两位杂合子父母遗传给后代的风险为25%
-定义为常染色体隐性遗传的癌症易感综合征包括：Bloom综合征、共济失调毛细血管扩张症，MUTYH相关性息肉，Fanconi贫血。
X连锁遗传
X连锁遗传是指位于X染色体上的基因的遗传。X连锁隐性遗传更多见于X-连锁显性遗传。其特征如下：
-男性和女性后代有50%的机会从女性携带者遗传。
-男性在母系受到影响。
-女性很少受到影响
-没有父子遗传发生（因为父亲给儿子的是Y染色体，而不是他的X）。
-癌症易感性综合征显示X连锁传递是罕见的。一个罕见的例子是X连锁淋巴组织增生性疾病。
染色体
染色体异常通常不是遗传性疾病，除了罕见的染色体易位病例外。某些染色体异常会导致恶性肿瘤的发生；因此，关于出生缺陷和智力障碍的筛查是非常重要的。与恶性肿瘤风险增加的染色体异常的例子唐氏综合征相关白血病、Klinfltr综合征（47，XXY综合征）相关乳腺癌。
复杂遗传
复杂或多因素遗传用是用来描述基因和环境因素引起的疾病。因此，可能由多种基因的表达或由基因环境因素相互作用引起的。因此，一个单一的遗传位点不造成疾病的发生，相反，生活方式和环境因素共同影响了一个人诸如癌症等疾病的发生。在少数已知的孟德尔综合征之外，倾向于特定癌症的高发生率，大多数癌症在病因学中是复杂的。对于许多常见的恶性肿瘤，例如肺癌，可以看到家族中呈现出较多的癌症，这些家族聚集性被认为是由于暴露于已知的致癌物质（如烟草烟雾）和高外显基因中的致病变异或影响所涉致癌物质代谢的低外显基因的改变的组合。
在显示以下情况的谱系中可以考虑复杂遗传：
-男性和女性均受影响（除非目标器官是针对性别的）。
-几种癌症，没有明确的垂直传播或亲缘传播。
-没有设定的遗传模式。
-可能会跳过几代遗传。
5：如果存在遗传易感性，那么这个家族成员的患癌可能性又是多少呢？
患癌几率因综合征、家族、基因和致病性变异而异，同一基因的不同变异有时会赋予不同的癌症风险，或同一变异体与不同家族的不同临床表现相关。这些现象涉及到如外显率和表现度的问题。
6：如果没有可识别的综合征，是否有基于其他流行病学风险因素的癌症风险？
在没有可识别的遗传性癌症综合征的情况下，家族史有时可能提供积极的风险信息。例如，与患有乳腺癌或结直肠癌的单个受影响的亲属的相关风险可以从流行病学和家族史的研究中得出数据估计。关于乳腺癌和妇科癌症遗传学以及结直肠癌遗传学的风险估计在NCI-PDQ中有相关的例子。
量化癌症风险的方法
癌症风险评估的总体目标是基于癌症风险给予个性化癌症风险管理建议。计算风险的方法使用家族史信息、风险因素以及健康信息，利用生物和遗传/基因组学证据结合历史数据来建立预测。多种方法用于计算风险，包括统计模型，来自特定人群的患病率数据，在家族中确定的致病变异数据，孟德尔遗传和贝叶斯分析。所有模型都拥有不同的功能，基于用于创建模型的方法，包括样本大小和/或人群总量，弱点和局限性。单独量化风险的方法包括两个主要的领域：在癌症易感基因中携带致病变异的可能性以及发展为特定癌症的风险。
在癌症易感基因中携带致病变异的风险
为癌症易感性提供遗传测试的决定是复杂的，可以通过评估个人和/或家族中携带的致病变异来客观的评估部分概率。预测携带癌症易感性基因中的致病变异的概率可以使用多种策略，包括经验数据和统计模型，人群患病率数据，孟德尔定律，贝叶斯分析，特定的健康信息，如肿瘤特异性的特征。所有这些方法是基因特异性或癌症综合征特异性，仅有经过完全彻底的评估，并已经建立了遗传鉴别诊断之后才使用。
如果一个基因或遗传性肿瘤综合征被怀疑，则可以使用该疾病特异性模型来确定基因检测是否可以提供信息。使用特定模型或流行数据的关键是应用该模型或统计数据只适用于最适合其使用的人群。例如，35岁以上个体的群体研究得出的模型或患病率数据可能无法准确应用于35岁及以下的人群。在解释从各种风险模型中获得的数据时，必须小心，因为它们在实际估计中有所不同。一些模型估计一个致病变异在家庭中的风险，而其他人却在被咨询时提供一个致病变异在个体中的风险。一些模型估计个体发生特定癌症的风险，而其它模型则估计上述数据之一。其他重要考虑因素包括家族的大小，可显着影响模型的可靠性，如小规模家庭或男性主导的家庭，当癌症风险主要是女性来源，收养或其他原因导致的早期死亡。
此外，大多数模型提供基因和/或综合征特异性概率，但不考虑癌症的个人和/或家族史可能由尚未确定的癌症易感性基因赋予的可能性，在家族中没有记录的致病变异的情况下，家族史信息是必不可少的确定概率的有效性和局限性的估计，以用于帮助有关基因检测的选择。
当一个致病变异已在一个家庭和一个测试报告中被确定发现，先验概率可以确定具有更大程度的可靠性。在此设置中，可以在计算出概率基础上的遗传模式相关的基因已被确定的致病变异。此外，对孟德尔遗传应用的关键是整合贝叶斯定理的考虑，其中包括其他变量，如年龄，为计算更精确的后验概率。即使家族中一侧有致病变异的情况下，咨询评估个人和家族患癌史是必要的，以排除癌症风险或怀疑癌症易感基因致病变异在家族另一侧（父系或母系，如适用）。多个致病变异在一个家庭中的分离是可能的（例如，在具有癌症综合症变异的先证者与特定祖先起源的家庭相关联）
发展癌症的风险
与预测癌症特定个人和/家庭的致病变异可能与特定基因中的致病变异相关联，但预测不同的致病变异概率模型的可能性使用其它的方法和模型可以用来估计随着时间的推移发展为癌症的风险。与致病变异概率的评估类似，癌症风险计算也很复杂，需要详细的健康史和家族史。当有一个致病变异的存在，患癌风险的估计可以来自同行评估的外显数据中得出。外显率数据的不断完善，许多基因变异呈现的外显率因为其他变量可能影响任何给定患者的患癌绝对风险。致病变异中癌症风险的改变包括对基因/蛋白功能的影响，修饰基因的贡献，以及个人和环境因素（例如双侧输卵管的影响：在具有BRCA致病性变异的女性中进行卵巢切除术进行其他适应症治疗。当有证据表明遗传易感性癌症但尚未进行基因检测时，可以使用谱系分析来估计癌症风险。这种类型的计算使用个体携带遗传变异和变异特异性外显数据来进行癌症风险概率的计算）
在没有遗传性癌症综合征证据的情况下，可以使用几种方法来估计癌症风险。特定危险因素研究的相对风险数据提供了与给定危险因素相关的观察与预期癌症的比率。然而，利用相对风险数据进行个性化风险评估可能会有很大的局限性：相对风险计算将根据对照组的类型和其它与研究相关的偏差而有所不同，而研究之间的可比性将可能会有很大差异。此外，相对风险是终身比率，不提供具体的年龄计算，也不能将相对风险乘以人口风险来提供个人的风险估计。尽管存在这些局限性，但在临床环境中最常使用特定疾病的累积风险估计。这些估计通常在给定的时间间隔内提供风险，并可以固定在一个特定人群的健康状况的累积风险（例如，Gail模型的5年风险）。累积风险模型的局限性可能低估或高估风险。例如Gail模型不包括父亲的乳腺癌家族史。此外，许多这些模型的构建主要来自白种人的数据，并且在用于估计其他种族风险时可能具有有限有效性。
当排除其他潜在重大风险因素的证据时，最好使用累积风险估计。仔细评估个人的健康和家族史可以识别可能超过来自累积风险模型的风险估计值的其它混杂风险因素。
例如，一名之前活检显示小叶原位癌的女性（LCIS），其母亲在65岁时被诊断患有乳腺癌，与她的LCIS病史相比，其在累积乳腺癌风险上高于乳腺癌的总体风险，在这种情况下，癌症风险管理的建议将基于与她的LCIS相关的风险。不幸的是，没有可靠的方法将所有个人的相关危险因素与准确的绝对癌症风险评估结合在一起。
总之，个人健康史和癌症家族史是使用先验概率模型和癌症风险评估模型的重要辅助因素，以确保考虑影响风险计算的关键因素。影响因素包括：
-与个人和癌症家族史相一致的鉴别诊断
-考虑影响家族史信息的因素
-最适合人口使用的模型
-肿瘤特异性特征可能对遗传易感性或个体癌症风险预测有一定的预测作用。
-可以高估或低估计算的特定模型的限制
许多研究人员正在开发支持卫生保健者进行决策支持的工具，如使用互联网遗传风险评估，但目前临床判断仍然是任何先验概率或绝对的癌症风险评估的一个关键组成部分。
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